用于治疗骨关节炎疼痛的mPGES-1抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗受试者的骨关节炎疼痛的微粒体前列腺素E合酶‑1(“mPGES‑1”)抑制剂。举例来说，本发明专利技术涉及一种通过向有需要的受试者口服施用作为mPGES‑1抑制剂的取代的三唑酮化合物来治疗所述受试者的中度骨关节炎疼痛的方法。本发明专利技术还涉及一种包含所述mPGES‑1抑制剂的药物组合物，并且涉及用于制备此类药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗骨关节炎疼痛的mPGES-1抑制剂相关申请本申请要求2017年9月20日提交的印度临时申请号201721033369和2017年11月27日提交的印度临时申请号201721042452的权益，所述申请各自以引用方式整体并入本文。专利
本专利技术涉及一种用于治疗受试者的骨关节炎疼痛的微粒体前列腺素E合酶-1(“mPGES-1”)抑制剂。举例来说，在一个实施方案中，本专利技术涉及一种通过向有需要的受试者口服施用作为mPGES-1抑制剂的取代的三唑酮化合物来治疗所述受试者的中度骨关节炎疼痛的方法。本专利技术还涉及一种包含所述mPGES-1抑制剂的药物组合物，并且涉及用于制备此类药物组合物的方法。专利技术背景炎症是包括哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎和皮炎在内的诸多病症的常见病因之一。炎症还会导致疼痛。与对炎性疾患的现有治疗相关的一个主要问题是功效不足和/或副作用普遍。酶环加氧酶(COX)将花生四烯酸转化为不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2)，该中间体前列腺素进一步转化为其他前列腺素，包括PGE2、PGF2α、PGD2、前列环素和血栓素A2。在所有前列腺素代谢物中，特别已知PGE2是一种强促炎性介质，并且已知会诱导发热和疼痛。因此，通过前列腺素E合酶(PGES)将PGH2转化为PGE2可能代表了炎性刺激物传播中的关键步骤。存在两种微粒体前列腺素E合酶(mPGES-1和mPGES-2)以及一种胞质前列腺素E合酶(cPGES)。mPGES-1是一种暴露于促炎性刺激物后的诱导性PGES。mPGES-1通过炎症在周围和中枢神经系统(CNS)中诱导，因此代表了急性和慢性炎性病症的靶标。PGE2是由磷脂酶(PLA)释放的花生四烯酸所产生的主要类前列腺素，它驱动炎症过程。花生四烯酸通过前列腺素H合酶(PGH合酶，环加氧酶)的作用转变成mPGES-1的底物PGH2，mPGES-1是将PGE2转变成促炎性PGH2的末端酶。能够抑制mPGES-1作用且因此减少特定花生四烯酸代谢物PGE2形成的剂有益于治疗炎症。在炎性疼痛的动物模型中阻断PGE2形成会导致炎症、疼痛和发热反应减轻(参见，例如，Kojima等人,TheJournalofImmunology,2008,180,8361-6；Xu等人,TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2008,326,754-63)。骨关节炎是一种以关节软骨和关节周围结构(包括骨骼、滑膜和相关纤维关节组织)的逐渐破坏，以及不同程度的炎症为特征的复杂的关节退行性疾病。现有的药物疗法可以减轻与骨关节炎相关的疼痛，但是随着时间的推移可能仅是中等有效的，并且此类疗法具有可变的风险/益处考虑。目前使用非甾体抗炎药(NSAID)和/或环加氧酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)的治疗有效，但会引起严重的心血管和胃肠效应。因此，由于患者先前存在或出现过的心血管和/或胃肠疾患，许多患者可能禁忌使用此类药物。另外，采用这些疗法的患者可能对特定的药物治疗无感受。因此，仍然需要可以有效治疗肌肉骨骼和结缔组织疼痛或炎症和相关症状的改善的药物。可以提供对肌肉骨骼和结缔组织炎症的长期控制，抑制现有病状的进一步发展并且防止急性症状复发的药物，对数百万罹患这些疾病的人来说具有重要的医学意义。国际公布号WO13/186692公开了显示为mPGES-1抑制剂的化合物。该公布公开了化合物N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺及其药学上可接受的盐。国际公布号WO16/016861公开了N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺的纳米颗粒制剂。WO13/186692和WO16/016861的全部内容以引用方式并入本文。
技术实现思路
本专利技术涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的mPGES-1抑制剂。在一个实施方案中，本专利技术涉及一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺(在下文中也称为“化合物I”)或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的骨关节炎疼痛的方法。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的中度骨关节炎疼痛的方法。在又一个实施方案中，本专利技术涉及一种通过向有需要的受试者口服施用治疗有效量的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的骨关节炎疼痛的方法。在又一个实施方案中，本专利技术涉及一种通过向有需要的受试者口服施用治疗有效量的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的与髋和/或膝骨关节炎相关的骨关节炎疼痛的方法。每天要施用(如口服施用)的化合物I或其药学上可接受的盐的治疗有效量的范围为约1mg至约1000mg，优选地为约10mg至约800mg，或更优选地为约10mg至约600mg。在某些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约10mg、约25mg、约30mg、约50mg、约75mg、约90mg、约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg。可以将所述治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐以药物组合物的形式(如口服剂型)施用给所述受试者。在另外的实施方案中，可以每天一次，或者以分剂量如每天两次、每天三次或每天四次施用(如口服施用)所述有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。优选地，每天一次或每天两次施用(如口服施用)化合物I或其药学上可接受的盐。在一个更优选的实施方案中，每天一次施用(如口服施用)化合物I。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括每天向所述受试者口服施用约1mg至约1000mg的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本专利技术涉及一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括在至少约2、4、8、10或12周的时期内每天向所述受试者口服施用约1mg至约1000mg的化合物I或其药学上可接受的盐。在该实施方案的一方面，以每天约10mg至约800mg，或约10mg至约600mg范围内的量施用化合物I或其药学上可接受的盐。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括每天向所述受试者口服施用约10mg至约1000mg的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺(“化合物I”)或其药学上可接受的盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170920 IN 201721033369;20171127 IN 2017210424521.一种治疗有需要的受试者的骨关节炎疼痛的方法，所述方法包括每天向所述受试者口服施用约10mg至约1000mg的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺(“化合物I”)或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括口服施用约10mg至约100mg的化合物I或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法包括口服施用约10mg、约25mg或约75mg的化合物I或其药学上可接受的盐。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括口服施用约10mg的化合物I或其药学上可接受的盐。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括口服施用约25mg的化合物I或其药学上可接受的盐。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括口服施用约75mg的化合物I或其药学上可接受的盐。


7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每天一次或每天两次施用化合物I或其药学上可接受的盐。


8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在至少约2、4、8、10或12周的时期内每天一次施用化合物I或其药学上可接受的盐。


9.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括在至少约2、4、8、10或12周的时期内每天一次或每天两次口服施用约10mg至约100mg的化合物I或其药学上可接受的盐。


10.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括在至少约2、4、8、10或12周的时期内每天一次或每天两次口服施用约10mg的化合物I或其药学上可接受的盐。


11.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括在至少约2、4、8、10或12周的时期内每天一次或每天两次口服施用约25mg的化合物I或其药学上可接受的盐。


12.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括在至少约2、4、8、10或12周的时期内每天一次或每天两次口服施用约75mg的化合物I或其药学上可接受的盐。


13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述骨关节炎疼痛是中度骨关节炎疼痛。


14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括口服施用包含N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，并且任选地其中所述药物组合物是纳米颗粒组合物。


15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括口服施用包含约10mg的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐的纳米颗粒药物组合物。


16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述方法包括口服施用包含约25mg的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐的纳米颗粒药物组合物。


17.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述方法包括口服施用包含约75mg的N-(4-氯-3-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)新戊酰胺或其药学上可接受的盐的纳米颗粒药物组合物。
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·坦顿，S·桑特，N·哈拉特卡尔乔希，G·古迪，V·C·A·梅农，R·塔鲁里，
申请(专利权)人：伊克诺斯科学公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH