D-青霉胺联合氟康唑在制备抗真菌产品中的应用制造技术

本公开属于抗真菌药物联合用药技术领域，具体涉及D‑青霉胺联合氟康唑药物在制备抗真菌产品中的应用。白色念珠菌是一种危害程度较大的感染真菌，临床常用的抗真菌药物品种有限。并且随着治疗的进行，耐药菌株不断出现。本公开针对D‑青霉胺与氟康唑抗真菌药物联合应用于耐药型白色念珠菌的治疗展开了研究，研究结果显示，D‑青霉胺可以显著地降低氟康唑药物的使用剂量，降低菌株耐药几率，并且减少药物的用量有利于消除药物体内累积带来的毒副作用。另外，D‑青霉胺与氟康唑药物的联用对耐药型菌株具有选择性的抑制效果，也为克服真菌耐药提供了研究的依据。

Application of D-penicillamine combined with fluconazole in the preparation of antifungal products

The invention belongs to the technical field of antifungal drug combination, in particular to the application of D \u2011 penicillamine combined with fluconazole in the preparation of antifungal products. Candida albicans is one of the most harmful infectious fungi, and there are limited varieties of antifungal drugs commonly used in clinic. And with the progress of treatment, drug-resistant strains continue to appear. The present disclosure focuses on the combination of D-penicillamine and fluconazole antifungal drugs in the treatment of drug-resistant Candida albicans. The results show that D-penicillamine can significantly reduce the dosage of fluconazole, reduce the probability of drug resistance, and reduce the dosage of drug is conducive to eliminate the toxic and side effects of drug accumulation in vivo. In addition, the combination of D \u2011 penicillamine and fluconazole has a selective inhibitory effect on drug-resistant strains, which also provides a basis for overcoming the drug resistance of fungi.

【技术实现步骤摘要】
D-青霉胺联合氟康唑在制备抗真菌产品中的应用
本公开属于抗真菌药物联合用药
，具体涉及D-青霉胺与三唑类药物联合在制备抑制耐药型白色念珠菌产品方面的应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本公开的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。近年来，侵袭性真菌感染在肿瘤患者器官移植、导管插管患者及艾滋病患者等免疫力低下者的人群中的发生率越来越高。念珠菌是临床分离具有较高比例的侵袭性真菌，其中白色念珠菌(Candidaalbicans,CA)引起的感染是念珠菌感染的主要组成部分。唑类抗真菌药物尤其是氟康唑(Fluconazole,FLC)，凭借其安全、有效、价廉和低毒的特性成为预防和治疗白色念珠菌所引起感染的首选药。然而，由于氟康唑在临床治疗中的频繁使用，真菌的耐药现象逐渐增多，给临床治疗深部真菌感染带来极大的挑战。研究新的抗菌药物耗时长，经济投入大，因此联合用药成为克服真菌耐药的有效策略之一。近年来研究表明，许多非抗真菌药物自身虽无强大的抗真菌作用，但能明显增加唑类药物的敏感性，这对于克服真菌耐药性提供了一种有效的途径，也为新药开发提供了新的线索与思路。唑类抗真菌药物在临床上治疗深部侵袭性真菌病的应用非常广泛，如果能通过联合用药的途径将抗真菌作用不强的非抗真菌药物与唑类药物联用，可以增加唑类这一安全、价廉的抗真菌药物的临床作用效果，意义重大。D-青霉胺为青霉素的降解产物，是含有巯基的氨基酸，为铜、汞、锌和铝的有效络合剂，并能促使这些金属从肾脏排泄。Wilson病(肝豆状核变性)是一种铜先天性代谢缺陷疾病，D-青霉胺为当前有效的治疗药物，用药后可使尿铜排泄增加5～20倍，而改善症状。D-青霉胺对汞中毒也有解毒作用。
技术实现思路
本公开采用棋盘法来评价氟康唑与D-青霉胺联合对耐药型白色念珠菌的体外抗真菌活性，研究表明，两者的联用对耐药型白色念珠菌表现出协同作用，可以在达到相同抑菌效果的同时显著降低氟康唑的用量。该研究结果表明该药物联用组合有望应用于临床，为克服临床真菌耐药现状提供思路。基于上述研究结果，本公开提供以下技术方案：本公开第一方面，提供D-青霉胺与三唑类药物联合在制备抗真菌产品中的应用。D-青霉胺是青霉素的降解产物，具有强大的螯合铜、锌、汞等金属离子的能力，临床上广泛地应用于因先天性铜代谢障碍而导致的Wilson病(肝豆状核变性)，D-青霉胺在该领域的各方面研究较为透彻全面，但目前尚未有与抗真菌治疗相关的报道。本专利公开表明D-青霉胺与抗真菌药物联用可以提高耐药真菌对氟康唑的敏感性，具有很好的抗真菌疗效。氟康唑因其体内代谢时间长，毒性小，因此在临床上广泛应用。但由于其频繁使用，导致耐药株在临床不断出现，加大用药剂量后，使得药物在肝肾的代谢负担增加，延缓了患者的治疗效果。本公开研究表明，氟康唑与D-青霉胺的药物组合可以显著降低氟康唑的用量。优选的，所述三唑类药物包括但不限于氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑及泊沙康唑；更为优选的，为氟康唑。优选的，所述抗真菌产品包括抗真菌抑制模型工具药物及抗真菌药物。优选的，所述真菌包括但不限于白色念珠菌；进一步的，所述白色念珠菌为耐药型白色念珠菌。本公开第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括D-青霉胺与三唑类药物。优选的，所述药物组合中，D-青霉胺的最低抑菌浓度为64μg/mL，氟康唑的最低抑菌浓度为0.125μg/mL。在本公开的一些实施实例中，采用D-青霉胺与氟康唑联用的药物组合抑制耐药型白色念珠菌CA10，二者联用达到最低抑菌浓度的浓度分别为：D-青霉胺为64μg/mL；氟康唑为0.125μg/mL。根据本实验结果，临床上由CA10导致的真菌感染，在氟康唑浓度为0.125μg/mL以上且D-青霉胺为64μg/mL以上时，即可达到协同对抗耐药白色念珠菌CA10的效果。本公开的一些实施例中，所述氟康唑和D-青霉胺的有效浓度配比为氟康唑：D-青霉胺＝0.125～1.5：64～100；优选的配比为0.125：64。本公开第三方面，提供第二方面所述组合物在制备防治白色念珠菌引发疾病的药物中的应用。所述疾病包括但不限于皮肤念珠菌疾病、粘膜念珠菌疾病、内脏及中枢神经念珠菌疾病。其中，所述皮肤念珠菌疾病包括腑窝、腹股沟，乳房下，肛门、甲沟、指间等处的念珠菌感染。所述粘膜念珠菌感染包括鹅口疮、口角炎、阴道炎等。所述内脏及中枢神经念珠菌疾病包括肺炎、肠胃炎、心内膜炎、脑膜炎、脑炎或败血症等。所述药物中，D-青霉胺与三唑类药物联合作为活性成分占药物重量比的65-99％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液；本公开不排除一种或多种与该药物组合物具有相同或近似活性的成分间的联用，而这种联用很大可能上会降低所述药物组合物在组合物中的用量，比如该用量占总重量的1-65％，也有可能在联用效果极好时，极大地降低该组合物的使用量，比如该用量会低至占总重量的不足1％，本领域技术人员视具体情形通过常规实验可以获得所需的用量。本公开所述药物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。这些药物组合物通常安全、无毒且为生物学上所需要的，因此，本公开中所述药学上可接受的载体或赋形剂是无毒且安全的。本公开所述的药学上可接受的载体和赋形剂通常为本领域人员所熟知的，或者可由本领域技术人员根据实际情况能够确定的。所述药学上可接受的辅料包括但不限于赋形剂、载体等等。本领域技术人员可根据赋形剂所具有的不同的目的，选择适宜的赋形剂。比如根据药物性质或者给药模式，常用的赋形剂比如溶剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、填充剂、乳化剂、粘结剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂、抗氧化剂、着色剂、稀释剂、pH调节剂、压力调节剂等，或者这些种类中的二种或多种的组合等等。所述药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是常规剂型，比如液体剂型例如乳剂剂型、胶体类、真溶液类、微粒剂型、混旋剂型；比如其他常规机型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、口服液、粉剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、包合物、填埋剂等。这些剂型可按照药学领域的常规制备方法制备，比如混合、制粒、压片、填充、溶解或混悬分散等等。本公开的药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为经皮肤给药。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。本公开第四方面，提供一种真菌感染治疗方法，所述方法包括使用第二方面所述的药物组合物。与现有技术相比，本公开的有益效果是：1.D-青霉胺在临床上主要用于治疗Wilson病及重金属中毒的解毒剂，还有研究报道其对类风湿性关节炎等免疫性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.D-青霉胺与三唑类药物联合在制备抗真菌产品中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.D-青霉胺与三唑类药物联合在制备抗真菌产品中的应用。


2.如权利要求1所述D-青霉胺与三唑类药物联合在制备抗真菌产品中的应用，其特征在于，所述三唑类药物包括但不限于氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑及泊沙康唑；优选的，为氟康唑。


3.如权利要求1所述D-青霉胺与三唑类药物联合在制备抗真菌产品中的应用，其特征在于，所述抗真菌产品包括抗真菌抑制模型工具药物及抗真菌药物。


4.如权利要求1所述D-青霉胺与三唑类药物联合在制备抗真菌产品中的应用，其特征在于，所述真菌包括但不限于白色念珠菌；优选的，所述白色念珠菌包括敏感型白色念珠菌及耐药型白色念珠菌。


5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括D-青霉胺与三唑类药物。


6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合中，D-青霉胺的最低抑菌浓度为64μg/mL，氟康唑的最低抑菌浓度...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝丽娜，李一曼，李秀云，高燕，谭玉凤，刘亚鲁，
申请(专利权)人：济南市儿童医院山东大学齐鲁儿童医院，
类型：发明
国别省市：山东;37