抗-CD19抗体和磷酸肌醇3-激酶抑制剂的组合及其用途制造技术

本公开描述了用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的抗

【技术实现步骤摘要】
抗
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CD19抗体和磷酸肌醇3
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激酶抑制剂的组合及其用途
[0001]本申请是申请日为2016年8月18日、申请号为201680048061.2、专利技术名称为“组合及其用途”的专利申请的分案申请。


[0002]本公开涉及用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/ 或急性成淋巴细胞性白血病的抗
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CD19抗体和磷酸肌醇3
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激酶抑制剂的药物组合。

技术介绍

[0003]B细胞是在体液免疫应答中发挥重要作用的淋巴细胞。它们产生于大多数哺乳动物的骨髓中，占循环淋巴液(circulating lymphoid pool) 的5
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15％。B细胞的主要功能是制备针对各种抗原的抗体，并且是适应性免疫系统的必要组成部分。
[0004]由于它们在调节免疫系统中的关键作用，B细胞的失调与各种疾病如淋巴瘤和白血病有关。这些疾病包括非霍奇金淋巴瘤(“NHL”)，慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)和急性成淋巴细胞性白血病(“ALL”)。
[0005]NHL是源自淋巴细胞的异质性恶性肿瘤。在美国(U.S.)，发病率预计在65,000/年，死亡人数大约为20,000(美国癌症协会(AmericanCancer Society)，2006；和SEER Cancer Statistics Review)。该疾病可能在所有年龄发生，通常在40岁以上的成人中开始发作，发病率随着年龄增加。NHL的特征是淋巴结、血液、骨髓和脾中累积的淋巴细胞的克隆增殖，尽管其可以涉及到任何主要器官。目前病理学家和临床医生使用的分类系统是世界卫生组织(WHO)的肿瘤分类法，其将NHL 组织成前体和成熟的B
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细胞或T
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细胞赘生物。PDQ目前将NHL分成对于进入临床试验是惰性(indolent)的或侵袭性的。惰性NHL组主要包括滤泡亚型、小淋巴细胞性淋巴瘤、MALT(粘膜相关淋巴样组织) 和边缘区；惰性包括大约50％新诊断的B
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细胞NHL患者。侵袭性NHL 包括组织学诊断为原发性弥漫性大B细胞(DLBL、DLBCL或DLCL) (所有新诊断的患者中40％具有弥漫性大细胞)、Burkitt's和套细胞的患者。NHL的临床过程是高度变化的。临床过程的主要决定因素是组织学亚型。大多数惰性型NHL被视作是不能治愈的疾病。患者最初对化学疗法或抗体疗法有响应，大多数将会复发。迄今的研究尚未表明早期干预对存活率的改善。在无症状的患者中，“观察并等待”是可接受的，直至患者表现出症状或疾病进展看起来在加速。随着时间的推进，疾病可以转化为更加侵袭性的组织型(histology)。中位存活期为 8
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10年，惰性型的患者在其疾病的治疗期间常常接受3次或更多次治疗。对有症状的惰性型NHL患者的初始治疗在历史上已经结合化学疗法进行。最常用的药物包括：环磷酰胺、长春新碱和强的松(CVP)；或环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(CHOP)。大约70％到80％的患者将会对其初始的化疗有反应，缓解时间将会持续2
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3年的量级。最终大多数患者会复发。抗
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CD20抗体利妥昔单抗(rituximab)的发现和临床使用已经提供了响应和存活率的显著改善。目前大多数患者的护理标准是利妥昔单抗+CHOP(R
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CHOP)或利妥昔单抗+CVP (R
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CVP)。干扰素获准与烷基化药物结合用于NHL的最初治疗，但在美国的应用有限。利妥昔单抗疗法已经在若干种NHL显示出是有效的，目前获准作为惰性
(滤泡性淋巴瘤)和侵袭性NHL(弥漫性大B 细胞淋巴瘤)二者的一线治疗。但是，抗
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CD20单克隆抗体(mAb) 有明显的局限性，包括原发性耐药(复发惰性患者中50％响应)、获得性耐药(再治疗时50％响应率)、罕有完全响应(复发群体中2％完全响应率)和连续的复发模式。最后，许多B细胞并不表达CD20，因此许多B
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细胞障碍使用抗
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CD20抗体疗法是不能治疗的。
[0006]除NHL以外，还有几种类型的由B细胞调节异常引起的白血病。 CLL是一种B淋巴细胞异常累积造成的成人白血病。在CLL中，恶性淋巴细胞可能看起来是正常和成熟的，但它们不能有效地应对感染。 CLL是成人中最常见的白血病形式。男性发展CLL的可能性是女性的两倍。但是，关键风险因素是年龄。75％以上的新病例在年龄50岁以上的患者中诊断出。每年诊断出多于10,000例病例，死亡数为几乎 5,000例每年(美国癌症协会，2006；和SEER Cancer Statistics Review)。 CLL是不能治愈的疾病，但大多数情况下进展缓慢。许多患有CLL的人正常、积极地生活许多年。由于其发病缓慢，早期CLL通常不予治疗，因为据信早期CLL干预不会提高生存时间或生活质量。取而代之地，随时间对病情进行监控。初始的CLL治疗取决于确切的诊断和疾病的发展而变化。有数十种药物用于CLL治疗。组合化疗方案例如FCR (氟达拉滨(fludarabine)、环磷酰胺和利妥昔单抗)和BR(Idelalisib 和利妥昔单抗)在新诊断的和复发的CLL中均有效。异基因骨髓(干细胞)移植由于其风险性极少作为CLL一线治疗使用。
[0007]另一类型的白血病是ALL，也称作急性淋巴细胞性白血病。ALL 的特征是骨髓中的恶性、不成熟的白细胞(也称作成淋巴细胞)过度产生和连续增殖。“急性”是指循环的淋巴细胞(“胚细胞”(blasts)) 的未分化、不成熟的状态，以及疾病迅速发展，如果不予治疗预期寿命为数周至数月。ALL最常见于儿童，发病高峰为年龄4
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5岁。年龄 12
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16岁的儿童更易死于该病。目前，至少80％的儿童ALL被视为是可治愈的。每年诊断出少于4,000例病例，死亡数为几乎1,500例每年 (美国癌症协会，2006；和SEER Cancer Statistics Review)。
[0008]人CD 19分子是在人B细胞表面上表达的结构确切的细胞表面受体，这些B细胞包括但不限于，前B细胞——早期发育的B细胞(即不成熟B细胞)、通过终末分化成为浆细胞的成熟B细胞以及恶性B 细胞。CD 19由大多数前
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B急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、前淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、常见的急性淋巴细胞性白血病和一些Null型急性成淋巴细胞性白血病表达(Nadler等人,J.Immunol.,131:244
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250 (1983)；Loken等人,Blood,70:1316
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1324(1987)；Uckun等人,Blood, 71:13
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29(1988)；Anderson等人,1984.Blood,63:1424
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种包含CD19特异性抗体和磷酸肌醇3
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激酶抑制剂的协同组合，其中所述抗体包含序列为SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列为NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列为GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、序列为RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列为RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区、和序列为MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区，所述组合用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病。2.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗体包括序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:10)的可变重链和序列DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO:11)的可变轻链。3.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述抗体包含序列ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：莫佛塞斯公司，
类型：发明
国别省市：