【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗PD
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L1抗体和抗体
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药物缀合物
相关申请的交叉引用本申请要求2019年10月4日提交的美国专利申请号62/910,988的优先权,将其通过引用以其整体并入本文。
[0001]本专利技术涉及新型抗PD
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L1抗体和抗体
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药物缀合物以及使用此类抗PD
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L1抗体和抗体
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药物缀合物治疗癌症的方法。
技术介绍
[0002]PD
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L1(其也被称为程序性死亡配体1、B7
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H1或CD274)是已经显示在各种癌细胞中表达的蛋白质。PD
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L1是可以与PD
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1相互作用的跨膜蛋白并且充当“关闭”开关以使T细胞失活。PD
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L1通常在肿瘤细胞上过表达,并且与PD
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1的结合允许肿瘤避开T细胞免疫反应。
[0003]存在几种表达PD
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L1的癌症,包括黑色素瘤。黑色素瘤是最危险的皮肤癌类型。2015年在患有活动性疾病和黑色素瘤的310万人中有59,800人死亡。IV期疾病的五年存活率小于10%,其中中值存活期仅为6
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12个月。因此,对于对黑色素瘤以及表达PD
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L1的其他癌症需要改善的治疗。表达PD
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L1的癌症的一种类型的治疗包括施用抗PD
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L1抗体作为免疫疗法。免疫肿瘤学对癌症治疗是有希望的领域,但 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与人程序性死亡配体1(PD
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L1)蛋白特异性结合的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体展现出在3与300nM之间的与人PD
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L1蛋白的结合亲和力。2.根据权利要求1所述的抗体,其中所述抗体展现出在3与15nM之间的与人PD
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L1蛋白的结合亲和力。3.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体,其中所述抗体进一步展现出高于Ab1的总内化的总内化。4.根据权利要求3所述的抗体,其中相对于Ab1的AUC,所述总内化具有在9%与155%之间的AUC增加。5.根据权利要求3所述的抗体,其中所述总内化是通过FabFluor内化测定确定的。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的抗体,其中所述抗体进一步展现出低于Ab1的x50的x50。7.根据权利要求6所述的抗体,其中所述抗体与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)缀合,并且其中在MDA
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MB
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231细胞系中所述x50在3ng/mL与20ng/mL之间。8.根据权利要求6所述的抗体,其中所述抗体与喜树碱缀合,并且其中在MDA
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MB
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231细胞系中所述x50在15ng/mL与55ng/mL之间。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含SEQ ID NO:13
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15的重链CDR序列和SEQ ID NO:16
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18的轻链CDR序列。10.根据权利要求1
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8中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含SEQ ID NO:3
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5的重链CDR序列和SEQ ID NO:6
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8的轻链CDR序列,其中所述抗体包含在一个或多个CDR内的一个或多个氨基酸取代。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含与SEQ ID NO:11具有至少80%序列同一性的重链可变区序列和与SEQ ID NO:12具有至少80%序列同一性的轻链可变区序列。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含与SEQ ID NO:11具有至少90%序列同一性的重链可变区序列和与SEQ ID NO:12具有至少90%序列同一性的轻链可变区序列。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含与SEQ ID NO:11具有至少95%序列同一性的重链可变区序列和与SEQ ID NO:12具有至少95%序列同一性的轻链可变区序列。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含SEQ ID NO:11的重链可变区序列和SEQ ID NO:12的轻链可变区序列。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含SEQ ID NO:9的轻链和SEQ ID NO:10的重链。16.根据权利要求1
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15中任一项所述的抗体,其中所述片段是Fab、Fab'、F(ab')2、Fab'
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SH、Fv、双抗体、线性抗体或单链抗体片段。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的抗体,其中所述抗体含有在所述抗体的重链中的L234A和L235A突变。18.根据权利要求1
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17中任一项所述的抗体,其中所述重链恒定区是IgG1同种型的。19.根据权利要求1
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18中任一项所述的抗体,其中所述抗体是人源化或嵌合抗体。
20.根据权利要求1
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19中任一项所述的抗体,其中所述抗体经由接头与细胞毒性剂缀合。21.根据权利要求20所述的抗体,其中所述抗体与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)缀合。22.根据权利要求21所述的抗体,其中所述抗体经由酶可切割的接头单元与MMAE缀合。23.根据权利要求22所述的抗体,其中所述酶可切割的接头单元包含Val
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Cit接头。24.根据权利要求20
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23中任一项所述的抗体,其中所述抗体经由接头与MMAE缀合,形成具有以下结构的抗体
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药物缀合物:其中Ab表示所述抗体并且p的范围为从2至10。25.根据权利要求24所述的抗体,其中p是4。26.根据权利要求24所述的抗体,其中p是8。27.根据权利要求20所述的抗体,其中所述抗体与喜树碱缀合。28.根据权利要求27所述的抗体,其中所述抗体经由酶可切割的接头单元与喜树碱缀合。29.根据权利要求28所述的抗体,其中所述酶可切割的接头单元包含Val
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Lys
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Gly接头。30.根据权利要求27
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29中任一项所述的抗体,其中所述抗体经由接头与喜树碱缀合,形成具有以下结构的抗体
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药物缀合物:其中Ab表示所述抗体并且p的范围为从2至10。31.根据权利要求30所述的抗体,其中p是4。32.根据权利要求30所述的抗体,其中p是8。33.一种药物组合物,所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1
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32中任一项所述的抗体和药学上可接受的赋形剂。34.一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1
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33中任一项所述的抗体。35.根据权利要求34所述的方法,其中所述受试者是人类受试者。36.根据权利要求34或权利要求35所述的方法,其中所述癌症是黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、卵巢癌、尿路上皮癌、肝细胞癌(HCC)、胃癌或宫颈癌。37.一种核酸,所述核酸编码根据权利要求1
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33中任一项所述的抗体。38.一种载体,所述载体包含根据权利要求37所述的核酸。39.一种宿主细胞,所述宿主细胞包含根据权利要求38所述的核酸。40.根据权利要求39所述的宿主细胞,其中所述宿主细胞是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。41.一种产生与人PD
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L1蛋白特异性结合的抗体或其抗原结合片段的方法,所述方法包括将根据权利要求39或40所述的宿主细胞在适于产生所述抗体的条件下培养。42.一种产生与人PD
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L1蛋白特异性结合的抗体药物缀合物的方法,所述方法包括将根据权利要求39或40所述的宿主细胞在适于产生所述抗体的条件下培养;以及将所述抗体与细胞毒性剂缀合。43.根据权利要求42所述的方法,其中所述细胞毒性剂是MMAE或喜树碱。44.一种与人PD
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L1蛋白特异性结合的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体包含SEQ ID NO:3
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5的重链CDR序列和SEQ ID NO:6
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8的轻链CDR序列,其中所述抗体包含在一个或多个CDR内的一个或多个氨基酸取代。45.根据权利要求44所述的抗体,其中所述抗体展现出在3与300nM之间的与人PD
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L1蛋白的结合亲和力。46.根据权利要求44或45所述的抗体,其中所述抗体展现出在3与15nM之间的与人PD
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L1蛋白的结合亲和力。47.根据权利要求44
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46中任一项所述的抗体,其中所述抗体进一步展现出高于Ab1的总内化的总内化。48.根据权利要求47所述的抗体,其中相对于Ab1的AUC,所述总内化具有在9%与155%之间的AUC增加。49.根据权利要求48所述的抗体,其中所述总内化是通过FabFluor内化测定确定的。50.根据权利要求44
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49中任一项所述的抗体,其中所述抗体进一步展现出高于Ab1的x50的x50。51.根据权利要求50所述的抗体,其中所述抗体与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)缀合,并且其中在MDA
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MB
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231细胞系中所述x50在3ng/mL与20ng/mL之间。52.根据权利要求50所述的抗体,其中所述抗体与喜树碱缀合,并且其中在MDA
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MB
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231细胞系中所述x50在15ng/mL与55ng/mL之间。53.根据权利要求44
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52中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含SEQ ID NO:13
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15的重链CDR序列和SEQ ID NO:16
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18的轻链CDR序列。54.根据权利要求44
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53中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含与SEQ ID NO:11具有至少80%序列同一性的重链可变区序列和与SEQ ID NO:12具有至少80%序列同一性的轻链可变区序列。55.根据权利要求44
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54中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含与SEQ ID NO:11具有
至少90%序列同一性的重链可变区序列和与SEQ ID NO:12具有至少90%序列同一性的轻链可变区序列。56.根据权利要求44
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55中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含与SEQ ID NO:11具有至少95%序列同一性的重链可变区序列和与SEQ ID NO:12具有至少95%序列同一性的轻链可变区序列。57.根据权利要求44
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56中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含SEQ ID NO:11的重链可变区序列和SEQ ID NO:12的轻链可变区序列。58.根据权利要求44
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57中任一项所述的抗体,其中所述抗体包含SEQ ID NO:9的轻链和SEQ ID NO:10的重链。59.根据权利要求44
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58中任一项所述的抗体,其中所述片段是Fab、Fab'、F(ab')2、Fab'
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SH、Fv、双抗体、线性抗体或单链抗体片段。60.根据权利要求44
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59中任一项所述的抗体,其中所述抗体含有在所述抗体的重链中的L234A和L235A突变。61.根据权利要求44
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60中任一项所述的抗体,其中所述重链恒定区是IgG1同种型的。62.根据权利要求44
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61中任一项所述的抗体,其中所述抗体是人源化或嵌合抗体。63.根据权利要求44
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62中任一项所述的抗体,其中所述抗体经由接头与细胞毒性剂缀合。64.根据权利要求63所述的抗体,其中所述抗体与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)缀合。65.根据权利要求64所述的抗体,其中所述抗体经由酶可切割的接头单元与MMAE缀合。66.根据权利要求65所述的抗体,其中所述酶可切割的接头单元包含Val
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Cit接头。67.根据权利要求63
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66中任一项所述的抗体,其中所述抗体经由接头与MMAE缀合,形成具有以下结构的抗体
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药物缀合物:其中Ab表示所述抗体并且p的范围为从2至10。68.根据权利要求67所述的抗体,其中p是4。69.根据权利要求67所述的抗体,其中p是8。70.根据权利要求63所述的抗体,其中所述抗体与喜树碱缀合。71.根据权利要求70所述的抗体,其中所述抗体经由酶可切割的接头单元与喜树碱缀合。72.根据权利要求71所述的抗体,其中所述酶可切割的接头单元包含Val
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Lys
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Gly接头。73.根据权利要求70
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