APOE肽及其用途制造技术

本发明专利技术提供包含ApoE衍生的肽二聚体的新型药物组合物。特别地，本发明专利技术的ApoE肽二聚体包含至少两个ApoE模拟域，并且能够包含一个或多个蛋白转导域。还公开了通过施用本发明专利技术的药物组合物治疗多种状况，如癌症、炎症状况和神经变性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】APOE肽及其用途相关申请的交叉引用本申请要求享受2010年I月6日提交的美国临时专利申请第61/292，668号的权益，本文通过提述并入该申请的全部内容。关于电子提交的文本文件的描述通过提述并入下列电子提交的文本文件的全部内容序列表的计算机可读形式拷贝(文件名C0G0_022_01 W0_SeqList_ST25. txt，数据录入:2011年I月6日，文件大小40千字节)。 专利
本专利技术涉及包含源自载脂蛋白E(ApoE)的肽二聚体的药物组合物。本专利技术还涉及用所述新组合物来治疗多种疾病状态，如癌症和神经变性疾病的方法。
技术介绍
癌症是一类疾病，其中某一群细胞呈现不受控制的生长、侵入和破坏邻近组织，以及转移(异常细胞向体内其他位置的播散)，或者其中细胞在合适的时间未能发生程序性细胞死亡(例如凋亡)。癌症造成的死亡占全世界死亡人数的大约13%，并且据美国癌症学会称，2007年全世界死于癌症的人数达7600万。现有的癌症治疗依赖于癌症的具体类型和涉及的组织，但是包括手术、化疗、放疗、免疫治疗、单克隆抗体治疗、以及其他方法。虽然这些方法在某些病例中获得了成功，它们受到了不良反应或功效有限的阻碍。例如，通过手术去除肿瘤来消除癌性组织的功效往往受到癌症易于侵犯邻近组织以及转移到身体内其他部位的倾向的限制。化疗和放疗往往受到毒性或对身体内其他组织的损伤的限制。由此，癌症仍然是严重的健康问题，对于更好的癌症治疗方法存在需求。炎症与癌症的启动、进展和转移有强烈的关联(Mantovani et al. (2008)Nature, Vol. 454:436-444)。促炎症介导物如前列腺素、细胞因子、活性氧/氮种类、以及生长因子等等可活化PI3K/Akt信号传导，后者可增加促生存、增殖和转移过程(Dillon et al. (2007) Oncogene, Vol. 26:1338-1345;Qiao et al. (2008)CellCycle, Vol. 7:2991-2996;Prueitt et al. (2007)International Journal of Cancer,Vol. 120:796-805; Wang and DuBois (2006) Gut, Vol. 55:1 15-122)。在人类癌症中 PI3K/Akt途径中的突变是常见的，该突变导致PI3K/Akt信号传导失调(Carnero et al. (2008)Curr Cancer Drug Targets, Vol. 8:187-98;Dillon et al, 2007;Yuan and Cantley(2008)Oncogene, Vol. 27:5497-5510)。因此对PI3K/Akt信号传导轴的药理学控制是癌症治疗的一个目标。Akt激酶活性受肿瘤阻遏蛋白磷酸酶2A (PP2A)的直接调控。PP2A起对Akt的苏氨酸 308 和丝氨酸 473 去憐酸化的功能(Andjelkovic et al. (1996) Proc. Natl. Acad.Sci. , Vol. 93:5699-5704;Resj5 et al. (2002)Cellular Signalling, Vol. 14:231-238)。但是，PP2A活性在人类癌症中普遍被降低(Chen et al. (2004) CancerCell, Vol. 5:127-136)。癌症中PP2A活性被遏制的机制之一是与内源蛋白抑制物如CIP2A 和 I2PP2A 等形成复合物(Junttila et al. (2007) Cell, Vol. 130:51-62; Li etal. (1996) J. Biol. Chem. , Vol. 271:1 1059-11062)。I2PP2A,又称 SET，是 PP2A 的强抑制物，已被发现与AML和急变期CML有牵连(Li et al, 1996;Neviani et al. (2005)Cancer Cell，Vol. 8:355-368)。虽然PP2A活性在多种人类癌症中被内源抑制，但其可以被药理学地提高，并且是癌症治疗的潜在分子祀(Guichard et al. (2006)Carcinogenesis, Vol. 27:1812-1827;Perrotti and Neviani(2008)Cancer and MetastasisReviews, Vol. 27:159-168;Switzer et al. (2009)Oncogene, Vol. 28:3837-3846)。源自ApoE的肽在炎症相关的神经病，如阿尔兹海默病、多发性硬化和创伤性脑损伤中已经显示出富有前景的减轻损伤的效果(Hoane et al. (2009)Journal of Neurotrauma, Vol. 26: 121-129;Li et al. (2006)J Pharmacol ExpTher, Vol. 318:956-965;Wang et al. (2007)Neuroscience,Vol. 144:1324-33;W02006/029028; WO 2003/026479)。炎症是神经疾病和癌症二者的常见特征，而且PI3K/Akt信号传导在神经变性疾病如阿尔兹海默病中也失调(Griffin et al. (2005) JNeurochem, Vol. 93:105-17 ;Pei et al. (2003) Acta Neuropathol, Vol. 105:381-92)。此外，PP2A亚单位的表达在阿尔兹海默病患者中降低，这与该病中观察到的增加的tau高磷酸化 (tau hyperphosphorylation)相一致(Vogelsberg-Ragaglia et al. (2001)ExperimentalNeurology, Vol. 168:402-412)。ApoE肽据报道还可通过解除SET所致的抑制来增加PP2A活性(见例如W02008/080082)。因此，ApoE肽是治疗多种状况，包括癌症、炎症状况和神经变性疾病的一种可行的治疗手段。虽然已经证明了数种ApoE肽治疗特定状况的有效性，本领域中仍存在开发新的具有更高的强度和更宽的安全窗口的源自ApoE的肽的需求。尤其是，最好能开发出能够有效治疗多种状况的新的基于ApoE的肽治疗剂。专利技术概述本专利技术至少部分地基于如下发现，即ApoE肽的二聚化增加它们的生物学活性。因此，本专利技术提供与单体ApoE肽相比具有更高的功效的新型ApoE肽治疗剂。例如，在一个实施方案中，本专利技术的肽二聚体包含第一 ApoE肽和第二 ApoE肽。其中所述第一和第二 ApoE肽通过连接模块共价连接。在某些实施方案中，所述第一和第二 ApoE肽含有源自天然ApoE全蛋白质的LDL受体结合域的序列。所述第一和第二 ApoE肽可以是相同的或者可以是不同的。在一些实施方案中，所述二聚体的ApoE肽中的至少一个与蛋白转导域缀合，任选地藉由一个或多个连接残基与蛋白转导域缀合。在其他实施方案中，所述二聚体的第一和第二 ApoE肽各自与蛋白转导域缀合，任选地藉由一个或多个连接残基与蛋白转导本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MP维特克，DJ克里斯滕森，
申请(专利权)人：克格诺西有限公司，
类型：
国别省市：