治疗乳糖不耐受的方法技术

本文公开的是用于治疗乳糖不耐受的方法，包括化合物，所述化合物可以是对PPARγ受体具有特异性或调节PPARγ受体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗乳糖不耐受的方法相关的申请本申请要求2012年4月18日提交的EP12425073.9，和2012年7月18日提交的U.S.S.N61/672,931的优先权，通过引用将前述两个专利文献的全部并入本文。
技术介绍
乳糖酶蛋白质是在小肠绒毛尖端表达的二糖(β-半乳糖苷酶)，具有将乳糖水解成半乳糖和葡萄糖的能力。不充足的乳糖酶-根皮苷水解酶类(LPH)活性是负责乳糖不耐受/吸收不良，导致在乳糖摄入之后的腹泻，腹部的疼痛或胃气胀。原发性乳糖酶缺乏(或乳糖酶不持久或低乳糖)是乳糖不耐受的主要原因，由于在小肠中相对或绝对的不存在乳糖酶表达，存在于多种年龄儿童中和在不同种族群体中，约70％的世界的群体具有原发性乳糖酶缺乏。乳糖缺陷百分比根据种族性而变化，并且涉及饮食中乳产品的使用，所述使用达到至多北欧群体的20％，地中海欧洲(MediterraneanEuropean)群体的40％，非洲群体的80％，和亚洲群体的90％。用于乳糖不耐受的通常治疗是乳糖排除(导致营养病损)或扩展方案例如使用乳糖缺乏乳或乳糖酶补充。已有报道2种特定的单多态性(SNP)核苷酸是与成人-类型低乳糖紧密相关的。在乳糖酶基因上游位置_13910(C_13910)的C是100％地与在芬兰群体中乳糖酶非持久性相关的，并且在位置_22018(G_22018)的G是多于95％地与在芬兰群体中乳糖酶非持久性相关的。在具有T_13910和A_22018的个体肠黏膜中LPHmRNA的SNP表达是高于在具有C_13910和G_22018的个体中所发现的，这暗示LPH基因的转录调节。但是，LPH基因的很多的调节保持未知。因此，需要的是有效试剂，其适用于治疗乳糖不耐受和相关障碍。过氧化物酶体增生物激活的受体(PPARs)是细胞核激素受体超家族的成员，其是配体-激活的转录因子，其调节基因表达。PPARs在高等生物细胞分化的调节，发展和代谢中发挥作用。3类型的PPAR已被鉴定:在肝，肾，心和其它组织和器官中表达的α类型，例如在脑中表达的β/δ类型，和以3种形式：γ1，γ2，和γ3表达的γ类型。PPARγ受体已被认为与刺激角质形成细胞分化相关，和已经作为潜在的药物靶标，所述靶标用于诸多疾病状态，包括皮肤障碍例如银屑病和特应性皮炎。专利技术概述本文公开内容通常涉及在有需要的患者中治疗，改善或基本上预防乳糖不耐受的方法，包括将组合物给予至有需要的患者，所述组合物包括PPAR调节剂，例如PPARα，δ或γ，例如，PPARγ调节剂、例如，激动剂(诸如例如本文公开的化合物)。本文也提供的是，用于在有需要的患者中刺激乳糖基因表达的方法，包括将PPAR激动剂、例如，PPARα，δ或PPARγ激动剂给予至患者。本文也提供的是，用于在有需要的患者中，在乳糖摄入之后治疗腹泻，腹部的疼痛和/或胃气胀(bloating)的方法，包括给予PPAR激动剂、例如PPARα，PPARδ，PPARγ激动剂。例如，本文提供的是，用于在摄入包括乳糖的组合物的患者中改善乳糖不耐受的方法，包括在所述摄入之前，与所述摄入基本上同时，或在所述摄入之后给予PPAR激动剂。附图简述图1A描述了，在通过化合物34，1mM处理24小时之后，在同步化Caco2细胞中，在qPCR中，评价的基因表达。在微阵列中观察到，12个上调的基因表达的证实。AQP12，OSTα和LZTS1的上调的表达没有被证实。结果是表达为与参照相比的倍数(fold)(参照设定为值1)。图1B描述，在通过化合物34，1mM处理24小时之后，在同步化Caco2细胞中，在qPCR中，评价的基因表达。在微阵列中观察到，12个上调的基因表达的证实。AQP12，OSTα和LZTS1的上调的表达没有被证实。结果是表达为相对表达。图2A描述，在通过化合物34，1mM处理24小时之后，在同步化Caco2细胞中，在qPCR中，评价的基因表达。在微阵列中观察到，所有15个上调的基因表达的证实。结果是表达为与参照相比的倍数(参照设定为值1)。图2B描述，在通过化合物341mM处理24小时之后，在同步化Caco2细胞中，在qPCR中，评价的基因表达。在微阵列中观察到所有15个上调的基因表达的证实。结果是表达为相对表达。图3描述基因表达表达为刺激2的倍数，其是与刺激1微阵列结果相关的(r＝0.754，p＝0.0046)。图4显示，乳糖酶mRNA表达是由PPAR导致的。Caco-2细胞是被多种PPARγ和PPARα激动剂刺激。采用GraphPad软件，使用非参数Mann-Whitney检验，分析统计学的不同。图5：鉴定人乳糖酶基因启动子(3000pb)的同向重复单位。DR1为粗体，并且DR2为粗体和以“AG”开始。也指明的是TATA盒，和小写字母表示第一外显子的开始。专利技术详述现在将更具体地描述特征和公开内容的其它细节。在进一步说明书的本专利技术之前，在说明书，实施例和所附权利要求中采用的某些术语被汇集于此。应根据其他公开内容阅读这些定义，和所述定义应被本领域技术人员所理解。除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含意。定义“治疗”包括任何作用，例如，减轻，减少，调节，或消除，其导致病况，疾病，障碍等的改善。如本文使用的术语“烯基”意指不饱和的直链或支链烃，其具有至少一个碳-碳双键，例如2-12，2-10，或2-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别分别意指C2-C12烯基，C2-C10烯基，和C2-C6烯基。示例性烯基基团包括，但是不限于，乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁二烯基，戊二烯基，己二烯基，2-乙基己烯基，2-丙基-2-丁烯基，4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等如本文使用的术语“烷氧基”意指连结至氧的烷基基团(-O-烷基-)。示例性烷氧基基团包括，但是不限于，具有1-12，1-8，或1-6个碳原子的烷基，烯基或炔基的基团，其在本文中分别意指C1-C12烷氧基，C1-C8烷氧基，和C1-C6烷氧基。示例性烷氧基基团包括，但是不限于甲氧基，乙氧基等。同样地，示例性“烯氧基”基团包括，但是不限于乙烯基氧基，烯丙氧基，丁烯氧基等。如本文使用的术语“烷基”意指饱和的直链或支链烃，例如1-12，1-10，或1-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别意指C1-C12烷基，C1-C10烷基，和C1-C6烷基。示例性烷基基团包括，但是不限于，甲基，乙基，丙基、异丙基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2，2-二甲基-1-丙基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2，2-二甲基-1-丁基，3，3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基、异丁基，叔-丁基，戊基、异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，等。在某些实施方案中，烷基意指C1-C6烷基。在某些实施方案中，环烷基意指C3-C6环烷基。烷基，烯基和炔基基团可以，在某些实施方案中，是任选地被至少一个基团取代或间隔，所述基团选自烷酰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰氨基，脒基，氨基，芳基，芳基烷基，叠氮基，氨基甲酸酯，氨基甲酸根，氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于在有需要的患者中治疗和/或改善乳糖不耐受或乳糖酶缺陷的方法，包括将PPAR激动剂化合物给予至所述患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.18 EP 12425073.9;2012.07.18 US 61/672,9311.2-甲氧基-3-(4’-氨基苯基)丙酸或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中治疗和/或改善乳糖不耐受或乳糖酶缺陷。2.2-甲氧基-3-(4’-氨基苯基)丙酸或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中刺激乳糖酶基因表达。3.2-甲氧基-3-(4’-氨基苯基)丙酸或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中，在乳糖摄入之后治疗腹泻，腹部的疼痛和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·巴洛尼，S·贝林维亚，F·维蒂，
申请(专利权)人：诺格拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE