芳基受体调制剂及其制备和使用方法技术

本发明专利技术总体上涉及能够结合芳基烃受体并调制其活性的化合物，使用这些化合物治疗炎症如克罗恩病的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。还提供了增加受试者中IL‑22水平和/或降低受试者中IFN‑γ水平的方法。

【技术实现步骤摘要】
芳基受体调制剂及其制备和使用方法本申请是申请号为201580039215.7、申请日为2015年6月26日、专利技术名称为“芳基受体调制剂及其制备和使用方法”的中国专利申请的分案申请。相关申请本申请要求美国临时申请号62/017,959(提交于2014年6月27日)和美国临时申请号62/056,054(提交于2014年9月26日)的权益，其各自都通过引用整体并入本文。专利技术背景芳基烃受体(AhR)是一种碱性螺旋-环-螺旋蛋白质，是Per-ARNT-Sim(PAS)超家族蛋白质的成员。生理学上，这些蛋白质中许多都通过感受来自细胞/组织的微环境的分子和刺激而起作用，从而启动必要的信号传导级联以引发适当的细胞反应。在失活状态下，AhR驻留在细胞溶胶中，结合于数个共蛋白伴侣，但活化后，它迁移到细胞核中并结合其二聚体伙伴，ARNT(另一种bHLH-PAS蛋白质)，从而引发具有含二噁英(DRE)或异质物保守序列(XME)的启动子的多个基因的转录。在AhR缺陷小鼠中的先驱研究都强调了AhR在多个器官的发育和功能中的作用。最近的研究已经表明，AhR控制特异性免疫应答(参见，例如，Stockinger等人，Semin.Immunol.2011，23，99-105)。AhR由T细胞高表达并控制Th1/Th2/Th17细胞相关免疫。在人类和在炎性肠病的小鼠模型中，AhR的活化导致IFN-γ和T-bet表达的减弱，这是驱动Th1极化的主要转录因子。AhR抑制IFN-γ产生的基本机制仍有待确定，但是，已证明AhR信号传导增强Ikaros家族的成员Aiolos，其在小鼠中对IFN-γ产生和结肠炎进行负调控。淋巴细胞中的AhR活化也可以调控白细胞介素22(IL-22)的产生，该细胞因子可以在多种器官中发挥保护作用，并且时间进程的研究表明，对IFN-γ和T-bet的抑制在IL-22诱导前发生。鉴于选择性AhR调制剂可能潜在影响免疫和炎症，从而治疗各种炎性病况，存在对调制AhR活性的有效的选择性化合物的需要。专利技术概述本公开内容，在一个实施方案中，提供了有效的选择性结合AhR的化合物。在一个方面，本公开提供根据式I的化合物：其中变量在下文定义。在一个方面，本公开涉及根据式I-A的化合物：其中变量在下文定义。在一个方面，本公开涉及根据式II的化合物：其中变量在下文定义。在一个方面，本公开涉及根据式III的化合物：其中变量在下文定义。在一个方面，本公开涉及根据式IV的化合物：其中变量在下文定义。本公开还提供了治疗炎性疾病或病况的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物。在某些实施方案中，所述炎性疾病或病况选自炎性肠病、软骨炎、骨退化、溃疡性结肠炎、银屑病、关节炎、银屑病关节炎、类风湿关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿关节炎，自身免疫性肝炎、克罗恩病、红斑狼疮、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、皮炎、特应性皮炎、痤疮、I型糖尿病、雷诺氏现象、格雷夫斯病(Graves’disease)和爱迪生氏病(Addison’sdisease)。在某些实施方案中，所述炎性疾病或病况选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、改道性结肠炎、贝赛特氏症(disease)、特发性炎性肠病、肠易激综合征、局限性肠炎、痉挛性结肠、显微镜下结肠炎、克罗恩结肠炎、肛周疾病、不确定性结肠炎、淋巴细胞性胃炎和嗜酸性肠炎。在某些实施方案中，所述炎性疾病或病症是克罗恩病。在某些实施方案中，克罗恩病选自回肠结肠炎、回肠炎、胃十二指肠克罗恩病、空肠回肠炎和肉芽肿回肠结肠炎。在某些实施方案中，克罗恩病包括肠纤维化。在某些实施方案中，克罗恩病是纤维狭窄性克罗恩病。在另一个方面，本公开内容提供了预防、治疗或减少受试者纤维狭窄或肠纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物。在某些实施方案中，纤维狭窄或肠纤维化与克罗恩病相关。在另一个方面，本专利技术提供如上文所述的化合物用作药品。本专利技术进一步提供了上述化合物用于治疗炎性疾病或病况的方法。该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的所述化合物。在某些实施方案中，所述炎性疾病或病况选自炎性肠病、软骨炎、骨退化、溃疡性结肠炎、银屑病、关节炎、银屑病关节炎、类风湿关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿关节炎，自身免疫性肝炎、克罗恩病、红斑狼疮、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、皮炎、特应性皮炎、痤疮、I型糖尿病、雷诺氏现象、格雷夫斯病和爱迪生氏病。在某些实施方案中，所述炎性疾病或病况选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、改道性结肠炎、贝赛特氏症、特发性炎性肠病、肠易激综合征、局限性肠炎、痉挛性结肠、显微镜下结肠炎、克罗恩结肠炎、肛周疾病、不确定性结肠炎、淋巴细胞性胃炎、嗜酸性肠炎。在某些实施方案中，所述炎性疾病或病症是克罗恩病。在某些实施方案中，克罗恩病选自回肠结肠炎、回肠炎、胃十二指肠克罗恩病、空肠回肠炎和肉芽肿回肠结肠炎。在某些实施方案中，克罗恩病包括肠纤维化。在某些实施方案中，克罗恩病是纤维狭窄性克罗恩病。在又一方面，本专利技术提供了上述化合物用于预防、治疗或减少受试者的纤维狭窄(fibrostenosis)或肠纤维化的方法的用途。所述方法包含向有需要的受试者中施用有效量的所述化合物。在某些实施方案中，所述纤维狭窄或肠纤维化与克罗恩病相关。附图简述图1显示一系列的1-芳基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物。图2显示对1-芳基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉骨架进行的修饰，以研究SAR并提供改进的特性。图3显示对1-芳基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉骨架进行的修饰，以研究SAR并提供改进的特性。图4显示对1-芳基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉骨架进行的修饰，以研究SAR并提供改进的特性。图5显示对来氟米特(Leflunomide)骨架进行的修饰，以研究SAR并提供改进的特性。图6显示用于本公开中的ADMET及其他特性进行评估的多种化合物的化学结构。图7显示用于本公开中的ADMET及其他特性进行评估的多种化合物的化学结构。图8显示用于本公开中的ADMET及其他特性进行评估的多种化合物的化学结构。图9显示用于本公开中的ADMET及其他特性进行评估的多种化合物的化学结构。图10显示对本公开的化合物计算的生物利用度。所有ADME数据都使用ADME软件组v4.95.3进行计算。人类口服生物利用度(％F)是口服施用后到达体循环的化合物部分。药物必须符合以下要求才是生物可利用的：在变动的pH条件下溶于胃或肠；承受pH<2的酸水解；通过被动或主动运输渗透肠膜；承受与肠道中的代谢酶协同作用的P-gp的外排；以及承受肝脏中的首过代谢。图11显示对本公开的各种化合物计算的水溶解度(Sw对数值)。对在25℃以及在各种重要的生理pH值，在纯水中的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式II的化合物:/n

【技术特征摘要】
20140627 US 62/017,959;20140926 US 62/056,0541.根据式II的化合物:



或其药物可接受盐，其中:
B是
C是
Ar是
X1如果存在则每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-O-苯基、-N(R1)2、-NO2、-C1-6亚烷基-N(R1)2、-C(O)N(R3)2、-CO2R3、-C(O)R3、-SR3、-SO2R3、-SO3R3或-SO2N(R3)2；
X2如果存在则每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-O-苯基、-N(R1)2、-NO2、-C1-6亚烷基-N(R1)2、-C(O)N(R3)2、-CO2R3、-SR3、-SO2R3、-SO3R3或-SO2N(R3)2；
R1每次出现时独立地是H或C1-6烷基；
R3每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、苯基或杂芳基；
R4每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-N(R1)2、-C1-6亚烷基-N(R1)2、-C(O)N(R3)2和-CO2R3；
n每次出现时独立地是0、1、2或3；
m每次出现时独立地是0、1、2、3或4；
其中C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-O-苯基中的每个任选由1、2或3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NR’R”-C(O)N(R’R”)和-C(O)R’(其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基或丁基，或者R’和R”一起形成4-6元的杂环)；
X3是N或CR4；
X4每次出现时独立地选自NR1、O或S；且
Y是C1-2亚烷基或-N(R1)-；
其中当B是且X4是S时，X2不是H。


2.权利要求1的化合物，其中Y是CH2或NH。


3.权利要求1或2的化合物，其中R4选自C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-N(R1)2及-C(O)N(R3)2。


4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R4是烯丙基或


5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中Ar是且m是1或2。


6.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中Ar是


7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中X1是H、卤素、-CN或-OMe。


8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中A、B和L一起是如下代表的化合物：





9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中X2选自H、卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基和CF3。


10.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中X2是CF3且n是1。


11.根据式III的化合物：



或其药物可接受盐，其中
D是
Ar由代表；
当X1存在时，每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-O-苯基、-N(R1)2、-NO2、-C1-6亚烷基-N(R1)2、-C(O)N(R3)2、-CO2R3、-C(O)R3、-SR3、-SO2R3、-SO3R3或-SO2N(R3)2；
当X2存在时，每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-O-苯基、-N(R1)2、-NO2、-C1-6亚烷基-N(R1)2、-C(O)N(R3)2、-CO2R3、-SR3、-SO2R3、-SO3R3或-SO2N(R3)2
R1每次出现时独立地是H或C1-6烷基；
R3每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、苯基或杂芳基；
n每次出现时独立地是0、1、2或3；且
m每次出现时独立地是0、1、2、3或4；
其中C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-O-苯基中的每个任选由1、2或3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NR’R”-C(O)N(R’R”)和-C(O)R’(其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基或丁基，或者R’和R”一起形成4-6元的杂环)；
其中当D是X2不是H。


12.权利要求11的化合物，其中Ar是且m是1或2。


13.权利要求11的化合物，其中Ar是


14.权利要求11-13中任意一项的化合物，其中X1是H、卤素、-CN或-OMe。


15.权利要求11-13中任意一项的化合物，其中X1是-OMe。


16.权利要求11-15中任意一项的化合物，其中X2选自H、...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·维蒂，S·贝林维亚，S·德马蒂斯，
申请(专利权)人：诺格拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE