芳基受体调制剂及其制备和使用方法技术

本发明专利技术总体上涉及能够结合芳基烃受体并调制其活性的化合物，使用这些化合物治疗炎症如克罗恩病的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。还提供了增加受试者中IL‑22水平和/或降低受试者中IFN‑γ水平的方法。

【技术实现步骤摘要】
芳基受体调制剂及其制备和使用方法本申请是申请号为201580039215.7、申请日为2015年6月26日、专利技术名称为“芳基受体调制剂及其制备和使用方法”的中国专利申请的分案申请。相关申请本申请要求美国临时申请号62/017,959(提交于2014年6月27日)和美国临时申请号62/056,054(提交于2014年9月26日)的权益，其各自都通过引用整体并入本文。专利技术背景芳基烃受体(AhR)是一种碱性螺旋-环-螺旋蛋白质，是Per-ARNT-Sim(PAS)超家族蛋白质的成员。生理学上，这些蛋白质中许多都通过感受来自细胞/组织的微环境的分子和刺激而起作用，从而启动必要的信号传导级联以引发适当的细胞反应。在失活状态下，AhR驻留在细胞溶胶中，结合于数个共蛋白伴侣，但活化后，它迁移到细胞核中并结合其二聚体伙伴，ARNT(另一种bHLH-PAS蛋白质)，从而引发具有含二噁英(DRE)或异质物保守序列(XME)的启动子的多个基因的转录。在AhR缺陷小鼠中的先驱研究都强调了AhR在多个器官的发育和功能中的作用。最近的研究已经表明，AhR控制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式II的化合物:/n

【技术特征摘要】
20140627 US 62/017,959;20140926 US 62/056,0541.根据式II的化合物:



或其药物可接受盐，其中:
B是
C是
Ar是
X1如果存在则每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-O-苯基、-N(R1)2、-NO2、-C1-6亚烷基-N(R1)2、-C(O)N(R3)2、-CO2R3、-C(O)R3、-SR3、-SO2R3、-SO3R3或-SO2N(R3)2；
X2如果存在则每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-O-苯基、-N(R1)2、-NO2、-C1-6亚烷基-N(R1)2、-C(O)N(R3)2、-CO2R3、-SR3、-SO2R3、-SO3R3或-SO2N(R3)2；
R1每次出现时独立地是H或C1-6烷基；
R3每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、苯基或杂芳基；
R4每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-N(R1)2、-C1-6亚烷基-N(R1)2、-C(O)N(R3)2和-CO2R3；
n每次出现时独立地是0、1、2或3；
m每次出现时独立地是0、1、2、3或4；
其中C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-O-苯基中的每个任选由1、2或3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NR’R”-C(O)N(R’R”)和-C(O)R’(其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基或丁基，或者R’和R”一起形成4-6元的杂环)；
X3是N或CR4；
X4每次出现时独立地选自NR1、O或S；且
Y是C1-2亚烷基或-N(R1)-；
其中当B是且X4是S时，X2不是H。


2.权利要求1的化合物，其中Y是CH2或NH。


3.权利要求1或2的化合物，其中R4选自C2-6烯基、C2-6炔基、-C1-6亚烷基-N(R1)2及-C(O)N(R3)2。


4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R4是烯丙基或


5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中Ar是且m是1或2。


6.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中Ar是


7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中X1是H、卤素、-CN或-OMe。


8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中A、B和L一起是如下代表的化合物：





9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中X2选自H、卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基和CF3。


10.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中X2是CF3且n是1。


11.根据式III的化合物：



或其药物可接受盐，其中
D是
Ar由代表；
当X1存在时，每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-O-苯基、-N(R1)2、-NO2、-C1-6亚烷基-N(R1)2、-C(O)N(R3)2、-CO2R3、-C(O)R3、-SR3、-SO2R3、-SO3R3或-SO2N(R3)2；
当X2存在时，每次出现时独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-O-苯基、-N(R1)2、-NO2、-C1-6亚烷基-N(R1)2、-C(O)N(R3)2、-CO2R3、-SR3、-SO2R3、-SO3R3或-SO2N(R3)2
R1每次出现时独立地是H或C1-6烷基；
R3每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、苯基或杂芳基；
n每次出现时独立地是0、1、2或3；且
m每次出现时独立地是0、1、2、3或4；
其中C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-O-苯基中的每个任选由1、2或3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NR’R”-C(O)N(R’R”)和-C(O)R’(其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基或丁基，或者R’和R”一起形成4-6元的杂环)；
其中当D是X2不是H。


12.权利要求11的化合物，其中Ar是且m是1或2。


13.权利要求11的化合物，其中Ar是


14.权利要求11-13中任意一项的化合物，其中X1是H、卤素、-CN或-OMe。


15.权利要求11-13中任意一项的化合物，其中X1是-OMe。


16.权利要求11-15中任意一项的化合物，其中X2选自H、...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·维蒂，S·贝林维亚，S·德马蒂斯，
申请(专利权)人：诺格拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE