治疗纤维化的方法技术

本发明专利技术公开部分涉及治疗纤维化的方法，例如肝纤维化和/或肠纤维化，该方法包括向有需要的患者施用有效量的本发明专利技术公开的化合物。要的患者施用有效量的本发明专利技术公开的化合物。要的患者施用有效量的本发明专利技术公开的化合物。

【技术实现步骤摘要】
治疗纤维化的方法
[0001]本申请是申请日为2013年2月8日、申请号为201910123525.7、专利技术名称为“治疗纤维化的方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求2012年2月9日提交的EP12425027.5和2012年5月9日提交的U.S.S.N.61/644,544的优先权，这些申请均以引用方式全文并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含以文本格式电子提交的序列表，并在此通过引用将其全部并入本文。所述文本的拷贝，产生于2013年5月21日，名称为PS966PCT_SL.txt，大小为3,284字节。

技术介绍

[0005]纤维化通常是由于损伤或长期炎症使得在修复或反应过程中(例如愈合)过多的纤维结缔组织在器官或组织中形成。纤维化使得受影响的组织硬化和/或肿胀，并减少流体通过这些组织的流动。结果，纤维化的组织不能适当地发挥作用。
[0006]例如，肝纤维化可以描述为对由于例如酒精和/或药品滥用、病毒和寄生虫感染(例如肝炎，如乙肝或丙肝)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、铁和铜过量、以及自身免疫疾病所导致的慢性肝损伤而产生的伤口愈合应答。所有的慢性肝病都能导致肝纤维化，主要导致慢性病毒性乙型肝炎和酒精性肝病。肝内源性大麻素系统通过激活不同的信号传递途径来调节促纤维生成和抗纤维生成作用，其中所述的信号传递途径不同地影响成纤维发生细胞的增殖和死亡。经过一段时间，上述过程可以导致肝硬变，肝硬变中，肝脏的功能单位的结构组织被破坏，使得血液流过肝脏并使肝脏功能被破坏。
[0007]肝脏纤维化代表了具有世界性重要意义的、共同的且艰难的挑战。目前，对晚期肝硬化的唯一根治性疗法是移植，但是即使在发达国家，可利用的供者器官的数量和潜在接受者的临床状况限制了该技术的应用。纤维化的发展，特别是肝硬化(cirrhosis)，关系到显著的发病率和死亡率。因此，非常必要研发可应用于肝脏纤维化的抗纤维化策略。
[0008]肾纤维化作为原发性获得性损害而导致显著的发病率和死亡率，这种损害需要透析或肾脏移植。纤维化可以在肾单位(肾脏的功能单位)的过滤或重吸收部位发生。纤维化还可以在心脏中发生，例如心纤维化可以以心脏瓣膜增厚的形式发生。
[0009]肠纤维化为炎性肠病(IBD)的常见的并发症，炎性肠病可以是有症状的，并且如果继发肠狭窄，则需要手术干预。构成肠纤维化的传统和新的许多机制与慢性炎症有关。

技术实现思路

[0010]例如本专利技术提供了用于治疗纤维化的方法，该方法包括向患者给与本文所公开的化合物。此外，本专利技术还提供了在所述方法中使用的化合物。例如本专利技术提供了在有需要或遭受肝纤维化和/或肠纤维化的受试对象或患者中，预防或治疗肝纤维化和/或肠纤维化的方法，该方法包括施用治疗和/或药学可接受的量的下列化合物、及其药学可接受的盐：
[0011][0012]其中：
[0013]R
10
选自H和C1‑
C6烷基；
[0014]R
11
选自H、C1‑
C6烷基和
–
C(O)
‑
C1‑
C6烷基；
[0015]R5为C1‑
C6烷基。
[0016]合适地，在一些实施方案中，R5可以为H。
[0017]合适地，R
10
、R
11
和/或R5的C1‑
C6烷基官能团可以独立地选自：甲基、乙基、丙基、戊基和己基。烷基官能团可以是线性的或分支的。甲基和乙基烷基官能团是特别优选的，并且甲基是最优选的烷基官能团。
[0018]合适地，氮可以在2
’
、3
’
、4
’
或5
’
位置与环连接。优选的是，氮在3
’
或4
’
的位置连接。4
’
位置是最优选的。
[0019]示例性的预期化合物可以包括式A
’
和A”，其中R
10
、R
11
和R5在上文和此处提供：
[0020][0021]合适地，在一些实施方案中，R5可以为H。
[0022]合适地，R
10
、R
11
和/或R5的C1‑
C6烷基官能团可以独立地选自：甲基、乙基、丙基、戊基和己基。烷基官能团可以是线性的或分支的。甲基和乙基烷基官能团是特别优选的，并且甲基是最优选的烷基官能团。在某些实施方案中，R5是甲基、乙基、丙基或者为例如甲基。在某些实施方案中，R5为甲基、乙基、丙基或者为例如甲基。
[0023]此外，本专利技术提供了预防或治疗肝或肠纤维化的方法，该方法包括向有需要的受试对象施用包含PPARγ试剂(例如本专利技术公开的化合物)的药学制备物。本专利技术考虑了预防或治疗肾纤维化、心纤维化、心内膜心肌纤维化、特发性肺纤维化、髓纤维化、腹膜后纤维化和/或肾源性系统纤维化的方法，该方法包括向有需要的患者施用包含PPARγ试剂(例如本专利技术公开的化合物)的药学制备物。例如本专利技术公开的方法可以包括其中患者为人类的方法。因此，本文描述的化合物可以用于治疗和/或预防这些疾病/状况。
[0024]通过考虑以下附图、专利技术详述和权利要求，本公开的这些和其他方面、以及益处将变得显而易见。
附图说明
[0025]图1描绘了在施用CCl4、JWH
‑
133和化合物34时，小鼠的体重演变。
[0026]图2(A)描绘了metavir评分的说明，(B)描绘了CCl4、JWH
‑
133+CCl4和化合物34+CCl4对肝脏的作用并对各组说明了metavir评分。
[0027]图3(A)描绘了metavir评分，(B)采用了由接受CCl4、JWH
‑
133+CCl4和化合物34+CCl4的小鼠的肝脏的metavir评分。
[0028]图4描绘了CCl4、JWH
‑
133+CCl4和化合物34+CCl4对α
‑
SMA和胶原蛋白
‑
1的作用。
[0029]图5描绘了肠纤维化研究的时间表。
[0030]图6描绘了化合物34对患有肠纤维化的小鼠的结肠的作用。
[0031]图7描绘了化合物34对患有肠纤维化的小鼠的结肠的抗炎作用。
[0032]图8描绘了化合物34对患有肠纤维化的小鼠的结肠的作用。
[0033]图9描绘了采用对纤维化的主要标志物(胶原蛋白I
‑
III、CTGF、SMAD 2/3、PDGF、α
‑
SMA和TGF
‑
β1)的免疫组织化学分析，化合物34对患有肠纤维化的小鼠的结肠的作用。
[0034]图10描绘了采用Western印迹分析，化合物34对患有肠纤维化的小鼠的结肠的作用。
[0035]图11本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于预防或治疗纤维化的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式A所示的化合物，及其药学可接受的盐：R
10
选自H和C1‑
C6烷基；R
11
选自H、C1‑
C6烷基和
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基；R5为H或C1‑
C6烷基。2.权利要求1所述的方法，其中所述的化合物由式A
’
或A”表示：3.权利要求1或2所述的方法，其中R5为甲基、乙基、丙基或异丙基。4.权利要求3所述的方法，其中R5为甲基。5.权利要求4所述的方法，其中R
10
和R
11
均为H。6.权利要求1所述的方法，其中所述的化合物选自下列化合物，及其药学可接受的盐：7.一种用于预防或治疗纤维化的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物，其中所述的化合物选自：化合物20，化合物21，2
‑
甲氧基
‑3‑
(4
’‑
氨基苯基)丙酸；2
‑
乙氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：诺格拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：