一种犬尿氨酸及其代谢物在制备治疗结肠炎药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种犬尿氨酸及其代谢物在制备治疗结肠炎药物中的应用，优选为犬尿氨酸及其代谢物在制备改善结肠炎免疫应答紊乱、保护肠道屏障完整性和保护肠道黏膜免疫屏障的药物中的应用。本发明专利技术的犬尿氨酸及其代谢物能显著抑制DSS诱导的结肠炎小鼠体重的下降，显著缓解小鼠结肠缩短，显著抵抗结肠组织炎症细胞浸润和侵蚀；另外，犬尿氨酸可激活AhR信号通路，抑制NLRP3信号通路，通过降低NF

【技术实现步骤摘要】
一种犬尿氨酸及其代谢物在制备治疗结肠炎药物中的应用


[0001]本专利技术涉及结肠炎药物的
，尤其是涉及一种犬尿氨酸及其代谢物在制备治疗结肠炎药物中的应用。

技术介绍

[0002]炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性且易复发的自身免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(crohn's disease，CD)两种疾病类型。过去一直认为IBD是西方疾病，主要集中在北美、欧洲、澳大利亚和新西兰等发达国家，而近年来IBD在亚洲、中东等新兴工业国家的发病率急剧上升，已发展为全球性的疾病。IBD临床表现为腹泻、便血、体重降低等症状，UC主要影响结肠黏膜，引起血便，CD可在整个胃肠道呈节段性分布，引起瘘管，严重影响人们生活质量，由于治疗周期长且易复发，给病人带来沉重的经济压力。目前，IBD的病因和发病机制尚未完全明确，但随着检测技术的发展，越来越多的证据表明宿主肠道的共生微生物失调引发先天性和适应性免疫反应紊乱进而导致遗传易感宿主出现肠道炎症。现有IBD的治疗方法主要通过药物治疗，虽然效果好，但存在较大的毒副作用，不适合长期使用，因此，寻找安全、有效的IBD治疗方法至关重要。
[0003]目前临床上治疗IBD的药物主要包括氨基水杨酸类药物、类固醇激素类药物和免疫抑制剂类药物。目前，氨基水杨酸主要包括5
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氨基水杨酸、柳氮磺胺吡啶，主要用于治疗轻中度的IBD，其主要机制是通过激活PPARγ(Peroxisome proliferator
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activated receptor gamma)，降低促炎性因子的分泌，进而抑制NF
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κB炎症通路的激活。糖皮质激素主要用于治疗中重度IBD患者，可抑制细胞分化和活化，减少促炎性细胞因子的产生，诱导DC和T细胞程序性凋亡，虽然抗炎效果好，但容易引起机体代谢失调，诱导不良反应，不可用于长期维持治疗的药物，仅可作为应急药物。对于不能使用氨基水杨酸类药物和糖皮质激素类药物进行治疗的IBD患者，免疫抑制类药物是重要的治疗药物，主要有硫唑嘌呤、6
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巯基嘌呤和甲氨喋吟；其作用机制为减少淋巴细胞在内的细胞增殖，抑制炎症基因的表达，但会产生特异性的不良反应，例如恶心、发热、关节痛、急性胰腺炎等。在IBD中使用硫嘌呤治疗会使恶性肿瘤、淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌的相对风险增加三倍。
[0004]犬尿氨酸是色氨酸的代谢物，是色氨酸沿犬尿氨酸途径形成的下游代谢物的直接前体，该途径可降解哺乳动物中超过95％的色氨酸。犬尿氨酸可与芳香烃受体AhR结合，AhR在炎症反应中充当调节因子，在保持人体屏障功能稳定方面发挥着关键的作用，这有利于肠道稳态的平衡。一些报告指出，AhR激活可能会在炎症过程和免疫反应期间在体外和体内产生抗炎作用，并对IBD具有保护作用。目前，关于犬尿氨酸在治疗结肠炎方面的应用未见报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的问题是针对现有技术中所存在的上述不足而提供一种犬尿氨酸
及其代谢物在制备治疗结肠炎药物中的应用。
[0006]本专利技术的上述专利技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
[0007]一种犬尿氨酸及其代谢物在制备治疗结肠炎药物中的应用。
[0008]进一步地，所述犬尿氨酸及其代谢物选自下式(1)～(5)化合物及其在药学上可接受的盐，
[0009][0010]更进一步地，所述式(1)～(5)化合物为D型化合物和L型化合物中的一种或两种的混合物。其中，D型化合物和L型化合物是根据甘油醛摆位置，羧基位于上端，R取代基位于下端，若氨基在左则定为L型化合物，若氨基在右则定为D型化合物。
[0011]更进一步地，所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐和钙盐中的一种或几种的混合物。
[0012]其中，本专利技术中的“犬尿氨酸及其代谢物”可通过吲哚胺
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2，3
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二加氧酶1(IDO1)、吲哚胺
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2，3
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二加氧酶2(IDO2)、色氨酸
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2，3
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双加氧酶(TDO)、犬尿氨酸甲酰胺酶(A FMID)催化的色氨酸分解得来，或通过色氨酸的光催化分解(Hamdy MS，Scott EL，Carr RH，Sanders JP.ANovel Photocatalytic Conversion ofTryptophan to Kynurenine Using Black Lig ht as a Light Source.Catal.Lett.2012，142:338
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344)、L
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色氨酸的氧化断裂(Maitrani C，He yes DJ，Hay S，Arumugam S，PopikVV，Phillips RS.Preparation andphotophysical propertie s ofa cagedkynurenine.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012，22(8):2734
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2737)、2
‑
碘苯胺和丝氨酸衍生的有机锌试剂制剂偶联等方法得来(Jackson RFW，Turner D，Block MH.Carbonylati ve coupling ofan amino acid
‑
derived organozinc reagent with functionalized aryl iodides:synthesis ofkynurenine.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1995，21:2207
‑
2208)。
[0013]进一步地，所述犬尿氨酸及其代谢物在制备改善结肠炎免疫应答紊乱、保护肠道屏障完整性和保护肠道黏膜免疫屏障的药物中的应用。
[0014]更进一步地，所述结肠炎免疫应答紊乱的药物为通过抑制结肠组织炎症因子IL
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1β、IL
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6、TNF
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α和IL
‑
18的释放、以治疗结肠炎的药物。
[0015]更进一步地，所述保护肠道屏障完整性的药物为通过升高结肠组织中紧密连接蛋白Occludin、ZO
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1的基因表达水平和黏液分泌相关蛋白Muc1、Muc2、Muc3、Klf4基因表达水平、以治疗结肠炎的药物。
[0016]更进一步地，所述保护肠道黏膜免疫屏障的药物为通过犬尿氨酸及其代谢物作为芳香烃受体AhR的配体参与调控与肠道免疫密切相关的AhR信号通路、以治疗结肠炎的药物。
[0017]最进一步地，在所述保护肠道黏膜免疫屏障的药物中，犬尿氨酸及其代谢物用于激活芳香烃受体AhR，以通过AhR抑制细胞中NF
‑
κB的激活，并且NLRP3炎性小体活性因NF
‑
κB的抑制而受到减弱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种犬尿氨酸及其代谢物在制备治疗结肠炎药物中的应用。2.根据权利要求1所述的一种犬尿氨酸及其代谢物在制备治疗结肠炎药物中的应用，其特征在于：所述犬尿氨酸及其代谢物选自下式(1)～(5)化合物及其在药学上可接受的盐，3.根据权利要求2所述的一种犬尿氨酸及其代谢物在制备治疗结肠炎药物中的应用，其特征在于：所述式(1)～(5)化合物为D型化合物和L型化合物中的一种或两种的混合物。4.根据权利要求2所述的一种犬尿氨酸及其代谢物在制备治疗结肠炎药物中的应用，其特征在于：所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐和钙盐中的一种或几种的混合物。5.根据权利要求1所述的一种犬尿氨酸及其代谢物在制备治疗结肠炎药物中的应用，其特征在于：所述犬尿氨酸及其代谢物在制备改善结肠炎免疫应答紊乱、保护肠道屏障完整性和保护肠道黏膜免疫屏障的药物中的应用。6.根据权利要求5所述的一种犬尿氨酸及其代谢物在制备治疗结肠炎药物中的应用，其特征在于：所述结肠炎免疫应答紊乱的药物为通过抑制结肠组织炎症因子IL
‑
1β、IL
‑
6、TNF

【专利技术属性】
技术研发人员：靳远祥，王彩红，姬祥，徐启豪，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：