用于治疗或预防病毒性疾病的维多氟拉迪莫制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)所示的化合物、或其盐、溶剂合物和/或水合物，其中所述化合物抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，用于治疗和预防病毒感染。优选实例是由冠状病毒、特别是乙型冠状病毒、更特别是SARS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防病毒性疾病的维多氟拉迪莫


[0001]本专利技术涉及一种式(I)所示的化合物或其盐、溶剂合物和/或水合物，其中所述化合物抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，用于治疗和预防病毒感染，所述病毒感染优选由冠状病毒引起。本专利技术特别涉及由冠状病毒，特别是由乙型冠状病毒及其变异型引起的病毒感染。

技术介绍

[0002]乙型冠状病毒(β
‑
CoV或乙型CoV)是巢病毒目冠状病毒科中正冠状病毒亚科的四个冠状病毒属之一。它们是人畜共患病起源的包膜正义单链RNA病毒。
[0003]继20世纪60年代描述的人冠状病毒229E(HCoV
‑
229E)(分类为甲型冠状病毒属)和HCoV
‑
OC43(乙型冠状病毒2a谱系成员)之后，2003年3月出现的SARS
‑
CoV
‑
1(乙型冠状病毒2b谱系成员)、2004年描述的HCoV
‑
NL63(甲型冠状病毒1b谱系成员)、2005年发现的HCoV
‑
HKU1(乙型冠状病毒2a谱系成员)，最后是2012年出现的MERS
‑
CoV(分类为乙型冠状病毒2c谱系成员)，这种新型冠状病毒是迄今描述为导致呼吸道感染的第七种人冠状病毒。有证据迅速报告称，患者感染了暂定名为2019新型冠状病毒(2019
‑
nCoV)的新型乙型冠状病毒。尽管采取了严厉的遏制措施，但2019
‑
nCoV(现正式称为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
‑
CoV
‑
2))的传播仍在继续。对该病毒的系统发育分析表明它与SARS
‑
CoV
‑
1不同(约80％核苷酸同一性)但有关。Mavrodiev等人(doi.org/10.1101/2020.10.17.343749)描述了冠状病毒的分类和分类学，特别聚焦于SARS
‑
CoV
‑
2。
[0004]2020年3月11日，世界卫生组织(WHO)宣布了严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
‑
CoV
‑
2)感染(导致冠状病毒疾病2019，COVID
‑
19)大流行。主要临床症状包括发热、咳嗽、肌痛或疲劳、咳痰以及呼吸困难。虽然大多数患者没有经历严重症状，但一项荟萃分析发现，约18％的病例是重症。目前的死亡率估计为约0.5％至10％。
[0005]似乎COVID
‑
19有两个不同但重叠的病理亚型，第一个是由病毒本身触发，第二个是由宿主反应触发。初始阶段发生在接种和疾病早期形成时。对大部分人来说，这涉及与轻微且通常非特异性症状，如不适、发热和干咳相关的潜伏期。据报告，在这一阶段，病毒在上呼吸道复制。这一阶段的治疗主要以缓解症状为目标。在已形成的肺部疾病的第二阶段，病毒增殖和肺内局部炎症是常态。在这一阶段，患者会出现病毒性肺炎，伴有咳嗽、发热，可能还伴有缺氧。治疗主要由支持性措施和可用的抗病毒疗法组成。如果出现缺氧(IIb期)，患者很可能发展到需要机械通气，在这种情况下，使用抗炎治疗可能有用。少数COVID
‑
19患者将转入第三阶段，也是疾病的最严重阶段，表现为肺外全身性高炎症综合征。在这一阶段，包括细胞因子和白介素在内的全身炎症标志物似乎升高。在这一阶段，可辨别休克、血管麻痹、呼吸衰竭甚至心肺衰竭。全身器官受累，甚至心肌炎也会在这一阶段出现。第III阶段的定制治疗依赖于使用免疫调节剂，在全身炎症压倒性地导致多器官功能障碍之前减轻全身炎症。
[0006]截至2020年3月，尚没有疫苗可用，尽管许多药理干预措施正在进行临床研究，但
尚未确定任何药物的明确功效。基于从MERS和SARS疫情吸取的教训，缺乏能够具有泛冠状病毒抗病毒活性的药物增加了公共卫生系统对高致病性冠状病毒大流行的脆弱性(《药物发现专家观点》(Expert Opin.Drug.Discov.)2019；14:397)。
[0007]安万特公司(Aventis)以商品名ARAVA(EP 780128，WO 97/34600)向市场投放了一种以新作用机制对抗类风湿性关节炎的药物来氟米特。来氟米特具有免疫调节以及抗炎性能[EP 217206、DE 2524929]。作用机制是基于对嘧啶生物合成酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制作用。另一种靶向DHODH的药物是特立氟胺它是来氟米特的代谢物。特立氟胺在一些国家被批准用于治疗多发性硬化。
[0008]维多氟拉迪莫(式I)(2
‑
((3
‑
氟
‑
3'
‑
甲氧基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
基)氨基甲酰基)环戊
‑1‑
烯甲酸)是一种口服可用的DHODH抑制剂，与其它已知药物(包括来氟米特和特氟米特)没有结构相似性。维多氟拉迪莫的游离酸形式和钙盐制剂(维多氟拉迪莫钙)已经针对各种免疫相关适应症进行了临床试验。这两种制剂都依赖于相同的体内活性物质(维多氟拉迪莫)，因此这两种制剂具有相同的作用机制、药理学和毒理学。已经在健康志愿者和患有不同免疫介导疾病的患者中研究了维多氟拉迪莫和维多氟拉迪莫钙的安全性。
[0009][0010]WO 2003/006424和WO 2003/006425描述了某些具体化合物，据报告，这些化合物可用于治疗和预防疾病，在抑制DHODH方面有优势。WO 2010/128050描述了使用这些化合物作为广泛抗病毒药物，特别是人巨细胞病毒(hCMV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、丙肝病毒(HCV)、乙肝病毒(HBV)和流感病毒，而WO 2015/154820描述了使用类似化合物作为抗病毒剂，特别是腺病毒、人疱疹病毒(HHV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、单纯疱疹病毒(HSV)、牛痘病毒或BK病毒。这两个申请没有提到冠状病毒。WO 2012/001148描述了抑制DHODH的式(I)化合物的钙盐及其制备(实施例4)。WO 2012/001151描述了式(I)所示的化合物的其它盐。WO 2019/175396描述了维多氟拉迪莫的新白色结晶钙盐及其溶剂合物和水合物(指定为“多晶型物A”)、其制备方法、包含其的组合物及其用于治疗慢性炎症和/或自身免疫疾病的用途。WO 2019/101888公开了维多氟拉迪莫(或其盐)用于预防或治疗慢性炎症和/或自身免疫疾病的给药方案。
[0011]Muehler等人(《药物研发》(Drugs R D)2019；19:351)报告了维多氟拉迪莫在类风湿性关节炎患者中的II期试验(成分试验)的安全性数据，这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在RA受试者中评估了维多氟拉迪莫35mg相较于安慰剂对甲氨蝶呤背景疗法的功效、安全性和药代动力学。在优先权日期之后，公开了以下数据：Muehler等人(《欧洲药物代谢和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、水合物或多晶型物，用于在哺乳动物受试者如人中预防和/或治疗由冠状病毒的病毒感染引起的疾病。2.根据权利要求1所述用途的化合物，其中所述病毒感染由乙型冠状病毒如HCoV
‑
OC43、SARS
‑
CoV
‑
1、HCoV
‑
HKU1、MERS
‑
CoV或SARS
‑
CoV
‑
2引起。3.根据权利要求1或2所述用途的化合物，其中所述疾病选自呼吸道疾病、急性呼吸道疾病、败血症、急性呼吸窘迫综合征以及不良免疫反应(例如细胞因子风暴)，特别是所述疾病的中度至严重病例，其中所述疾病优选选自由SARS
‑
CoV
‑
2、特别是COVID
‑
19引起的疾病，如急性呼吸窘迫综合征、败血症、急性呼吸窘迫综合征以及不良免疫反应如细胞因子风暴。4.根据权利要求1至3中任一项所述用途的化合物，其中所述预防和/或治疗与以下组合：其它DHODH抑制剂和/或标准抗病毒疗法(SAT)，例如选自至少一种神经氨酸酶抑制剂(例如奥司他韦、扎那米韦)，法匹拉韦，瑞德西韦，利巴韦林(三氮唑核苷)，干扰素α
‑
2b/全身用利巴韦林，干扰素α2a或2b，包括其任何聚乙二醇化型式，氯喹或羟氯喹(与阿齐霉素组合给药)，度鲁特韦+利匹韦林度鲁特韦+拉米夫定利托那韦+洛匹那韦比克替拉韦+替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨度鲁特韦+阿巴卡韦+拉米夫定艾维雷韦+考比司他+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺以及艾维雷韦+考比司他+恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡酯+恩曲他滨5.根据权利要求4所述用途的化合物，其中标准抗病毒疗法(SAT)包含至少瑞德西韦。6.根据权利要求4或5所述用途的化合物，其中DHODH抑制剂的有效量与标准抗病毒疗法(SAT)的有效量的比率，也称为DHODH抑制剂/SAT，是0.1至10、0.2至10、0.2至1、或1至10。7.根据权利要求1至6中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物作为合适的药物组合物如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、囊剂、可重构粉剂、干粉吸入剂和/或可咀嚼剂提供。8.根据权利要求1至7中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物以有效剂量施用于所述受试者，例如每天45mg，作为22.5mg BID服用，早上在餐前15
‑
60分钟，和晚上在餐后至少2小时。9.根据权利要求1至8中任一项所述用途的化合物，其中在检测到感染后立即或在感染后5至14天之间，优选在感染后5至11天之间，更优选在感染后7至11天对所述受试者施用所述化合物。10.根据权利要求1至8中任一项所述用途的化合物，其中对于预防而言，在检测到感染之后立即或在感染后8至24小时之间，优选在感染后10至20小时之间，更优选在感染后12至16小时对所述受试者施用所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：曼弗雷德，
申请(专利权)人：埃慕尼克股份公司，
类型：发明
国别省市：