【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及新型氘化二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)抑制剂、包含它们的药物制剂、它们的制备方法以及它们作为药物单独或者与一种或多种其它药剂组合用于治疗多种希望抑制dhodh的疾病的用途。
技术介绍
1、维多氟拉迪莫钙(imu-838)是为了治疗多种慢性炎症性疾病，包括复发-缓解型多发性硬化症(rrms)而开发的一种选择性强效第二代二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)口服免疫调节剂：
2、
3、维多氟拉迪莫钙是小分子选择性免疫调节剂，其作用机制是通过阻断dhodh酶来抑制活化的免疫t细胞和b细胞的细胞内代谢。抑制dhodh酶导致代谢激活的淋巴细胞的代谢应激，从而导致促炎细胞因子减少，随后导致激活的免疫细胞凋亡。阻断dhodh酶活性对代谢激活的免疫细胞、对恶性细胞和对病毒感染的细胞具有选择性作用。因此，dhodh抑制不会因此导致其它细胞中的一般抗增殖效应。作为第二代dhodh抑制剂的imu-838正被开发，旨在将所希望的免疫调节作用与由脱靶效应引起的不需要的副作用如中性粒细胞减少症、脱发和腹泻等分开。dhodh抑制剂如imu-838的另一个益处是它们的直接抗病毒作用。在使用免疫抑制药物长期治疗过程中，已经观察到了潜伏病毒的重新激活。这可能导致严重感染，如进行性多灶性白质脑病，可能导致致命的后果。
4、pp-001是同一结构类别内的另一种dhodh抑制剂，目前正在临床试验中用于治疗视网膜疾病，如葡萄膜炎、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞。在动物模型中，治疗干眼病和病毒性结膜炎的高度有效性已经得到了证实。>
5、需要开发新型dhodh抑制剂。特别地，需要开发具有改善的药代动力学特性的dhodh抑制剂。由于动力学同位素效应，共价c-h键比在其它相同的c-d键弱。c-h键的断裂是药物代谢的共同特征，而类似的c-d键的断裂可能更困难，因此降低了代谢速率。在小分子中以d替换h可以导致代谢显著减少，从而使药物的生物学效应发生有益的变化。通过减少有毒代谢物的形成，替换还可以具有降低毒性的效果(j.med.chem.2019；62:5276)。氘化类似物具有所述有益的作用机制，然而，与未氘化的匹配对相比，预计代谢更慢且在患者之间的变异性更小。普遍认为，差异化药代动力学特征可能使得能够潜在地改善疗效，减少给药频率，提高耐受性，减少患者间药物代谢变异性，以及减少药物-药物间相互作用。
6、现有技术
7、下列文献中描述了未氘化的式(i)化合物：wo2004/056746，wo2004/056747，wo2004/056797，wo2010/052027，wo2010/128050，wo2012/001148，wo2012/001151，wo2015/169944，wo2015/154820，wo2019/170848，wo2019/101888，wo2019/175396，以及bioorg.med.chem.lett.2004；14:55，bioorg.med.chem.lett.2005；15:4854，bioorg.med.chem.lett.2006；16:267，以及j.med.chem.2006；49:1239。尚未描述过氘化的式(i)化合物。
技术实现思路
1、本专利技术涉及式(i)的化合物
2、
3、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
4、环a、环b、环c、x、r1和r2如权利要求1中所定义，
5、条件是a、b、c、r2和/或x中的至少一个氢被氘替换，并且各个被指定为氘的取代基处的氘并入水平为至少52.5％。
6、与已知的dhodh抑制剂相比，本专利技术化合物具有类似或更好的dhodh抑制活性。此外，当用作药物时，由于氢被氘替换，本专利技术化合物表现出有利的稳定性或药代动力学特性。
7、因此，本专利技术还涉及一种包含式(i)的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
8、本专利技术还涉及用于预防和/或治疗由dhodh介导的疾病的式(i)的化合物。
9、因此，本专利技术涉及选自风湿病、急性免疫病症、自身免疫性疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎症性疾病、人和动物由原虫感染引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺囊虫引起的疾病、纤维化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘、移植或关节病的疾病、病症、治疗适应症或医学疾患的预防和/或治疗。更具体地，所述疾病、病症或治疗适应症选自移植物抗宿主反应和宿主抗移植物反应、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、红斑狼疮、炎症性肠病、癌症、covid-19、溃疡性结肠炎、克罗恩病、原发性硬化性胆管炎和牛皮癣。
10、专利技术详述
11、化合物2-((3-氟代-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸也称为维多氟拉迪莫，是一种口服施用的dhodh抑制剂。维多氟拉迪莫的钙盐被称为imu-838。imu-838目前正处于治疗rrms、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎和covid-19的2期临床试验中。
12、化合物3-((2,3,5,6-四氟代-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨甲酰基)噻吩-2-甲酸也称为pp-001，是一种局部施用的dhodh抑制剂。pp-001目前正处于治疗角膜结膜炎和非感染性葡萄膜炎的临床试验中。
13、在若干个临床试验中，维多氟拉迪莫、imu-838和pp-001的耐受性普遍良好。尽管维多氟拉迪莫、imu-838和pp-001具有潜在的有益活性，但为了治疗上述疾病和疾患，仍然需要具有改善的药物代谢和药代动力学(dmpk)特性的新化合物。改善的dmpk特性可能导致化合物的安全性、功效和耐受性发生积极变化。
14、现在将详细参照本专利技术的某些实施方案，其示例在所附结构和式中说明。尽管将结合所列举的实施方案来描述本专利技术，但应当理解，它们不旨在将本专利技术限于这些实施方案。相反，本专利技术旨在涵盖由权利要求书定义的本专利技术范围内可能包括的所有替代方案、修改和等同物。本专利技术不限于本文所述的方法和材料，而是包括可用于实施本专利技术的与本文所述的方法和材料类似或等效的任何方法和材料。如果所并入的参考文献、专利或类似材料中的一个或多个与本申请不同或相矛盾，包括但不限于定义的术语、术语使用、描述的技术等，则以本申请为准。
15、dhodh抑制剂的期望特性可以用符合式(i)表示的结构模式的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐得到：
16、
17、其中
18、a选自有一个或多个氢原子任选地被氘替换的5元杂芳基、环戊烯基和杂环戊烯基，
19、所述a未被取代或者被1至5个独立地选自卤素、cn、no2、氧代、oh、c1-4-烷基、o-c1-4-烷基、氟代-c1-4-烷基和o-氟代-c1-4-烷基、co2h和so3h的取代基取代，烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中选自
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中-NR2B选自
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物，其中
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物，其中选自
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物，其中选自
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)化合物，其中R1是H并且R2是H；
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物，所述化合物选自
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物用作药物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，所述化合物用于预防和/或治疗适于用DHODH抑制剂治疗的疾病、病症、治疗适应症或医学疾患。
12.根据权利要求11使用的化合物，其中所述疾病、病症、治疗适应症或医学疾患选自风湿病、急性免疫
13.根据权利要求12使用的化合物，其中所述疾病、病症或治疗适应症选自移植物抗宿主反应和宿主抗移植物反应、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、红斑狼疮、炎症性肠病、癌症、COVID-19、流感、溃疡性结肠炎、克罗恩病、原发性硬化性胆管炎和牛皮癣。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种额外的治疗剂，所述治疗剂选自抗病毒剂、抗炎剂、免疫抑制剂和/或免疫调节剂、甾族化合物、非甾族抗炎剂、抗组胺剂、止痛剂及其合适的混合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中
3.根据权利要求1或2所述的式(i)化合物，其中选自
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(i)化合物，其中-nr2b选自
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(i)化合物，其中
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(i)化合物，其中选自
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(i)化合物，其中选自
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(i)化合物，其中r1是h并且r2是h；
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(i)化合物，所述化合物选自
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物用作药物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，所述化合物用于预防和/或治疗适于用dhodh抑制剂治疗的疾病、病症、治疗适应症或医学疾患。
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·格格，赫拉·科霍夫，安德烈亚斯·穆勒，丹尼尔·维特，
申请(专利权)人：埃慕尼克股份公司，
类型：发明
国别省市：
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