【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、慢性炎症是广谱疾病的根本原因，包括类风湿性关节炎(ra)、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、牛皮癣、炎症性肠病(ibd)和特发性肺纤维化(ipf)等。患有炎症性疾病的患者遭受慢性疼痛、睡眠质量差、肥胖、身体损伤和整体生活质量下降。在过去的几十年里，在推进炎症性疾病的治疗方面已经取得了巨大进展，诸如细胞因子阻断抗体和janus激酶(jak)抑制剂的发现。然而，尽管治疗选择有所增加，但由于未满足的应答率和有限的疗效，仍然存在很高的未满足的医疗需求。因此，需要具有新作用模式的新疗法来突破疗效上限并提供持续缓解。
2、近年来，人们对免疫代谢作为开发新疗法的有前景领域越来越感兴趣。代谢变化与免疫应答期间的细胞激活和功能高度相关。与瓦博格效应类似，免疫细胞在激活后转向有氧糖酵解，以满足其对细胞增殖和效应子功能的增加的能量和结构要求。丙酮酸脱氢酶激酶(pdhk)(ghkl atp酶/激酶超家族的成员)是经由控制丙酮酸脱氢酶复合物(pdc)的活性进行糖酵解和氧化磷酸化中的关键调节因子。pdc催化丙酮酸盐到乙酰辅酶a的氧化脱羧，并且表示连接糖酵解和三羧酸循环(tca)循环的中心节点。pdhk通过磷酸化e1亚基上的三个丝氨酸残基来抑制pdc活性(korotchkina,l.g.等人j biol chem 276,37223-37229,2001；patel,m.s.等人biochem soc trans 34,217-222,2006)。pdhk的抑制逆转了瓦博格表型，如乳酸盐产生的减少和葡萄糖氧化的增加所证明的(sun
3、cd4+t细胞在炎症性或自身免疫性疾病中发挥着关键作用。抗原暴露最初导致t细胞激活，从而诱导快速生长和增殖。根据激活期间的细胞因子环境，cd4+t细胞则分化为效应子(teff)(th1和th17)或treg亚单位。这些亚单位中的每一个在适应性免疫系统中都发挥着独特的作用，其中teff驱动免疫和炎症，而treg发挥相反的作用，从而抑制teff以限制过度的炎症性应答。teff与treg之间的平衡对于在不促进自身免疫的情况下提供足够的免疫保护来说至关重要。确实，许多自身免疫性疾病(包括多发性硬化症(ms)和炎症性肠病(ibd))涉及teff与treg的不平衡或treg功能下降。具体地，th17在许多自身免疫性疾病(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)、ibd和移植物抗宿主病)中发挥着关键的促炎作用。逐渐积累的证据表明pdhk在免疫细胞功能中发挥着重要作用。pdhk1的抑制选择性地抑制了th17细胞，增加了treg并保护了动物以免于结肠炎和eae(gerriets,v.a.等人j clininvest 125,194-207,2015)。pdhk的敲低抑制了炎症性巨噬细胞(m1)极化和炎症性细胞因子产生，同时促进了调节性巨噬细胞(m2)特征基因的表达(tan,z.等人j immunol 194,6082-6089,2015)。另外，pdhk的抑制抑制了b细胞增殖和抗体分泌(caro-maldonado,a.等人j immunol 192,3626-3636,2014)。综上所述，pdhk抑制有望控制免疫细胞的激活，因此为t细胞、b细胞和巨噬细胞驱动的自身免疫性和炎症性疾病提供有前景的治疗靶标。因此，专利技术了抑制pdhk以改善患有自身免疫性和炎症性疾病诸如ibd、copd、ipf、牛皮癣和系统性红斑狼疮(sle)的患者的治疗结果的口服化合物。除炎症性疾病外，大量证据表明pdhk在具有糖酵解表型的癌症中起重要作用(lu,c-w.等人am j pathol 179(3),1405-1414,2011；chatterjee,n.等人cell rep 28(9):2317-2330,2019；golias,t.等人sci rep 6:31146,2016)。因此，已经专利技术的pdhk抑制剂也适用于癌症治疗，包括口咽鳞状细胞癌(golias,t.等人sci rep 6:31146,2016)、肝癌、肺癌、胃癌(shao等人cancer commun,39:54,2019)和结肠癌(lu,c-w.等人am j pathol 179(3),1405-1414)。
技术实现思路
1、本专利技术涉及具有式(i)的新型化合物，
2、
3、其中
4、r1为c1-6烷基；
5、r2为c1-6烷基；
6、r3为or4、-(ch2)n-r5、nr6r7、cor8或r9；其中
7、r4为被独立地选自羧基、卤素、羟基、甲酰基、卤代磺酰基和c1-6烷基的取代基取代一次或两次的苯基；
8、r5为被氨基甲酰基、羧基或氰基取代的苯基；
9、r6为h、c1-6烷基、c1-6烷基羰基或氨基甲酰基；
10、r7为c2-6烯基磺酰基，
11、被独立地选自卤素、羟基和卤代磺酰基的取代基取代一次、两次或三次的苯甲酰基，
12、cora，其中ra为1,1-二氧代硫杂环己烷基、c1-6烷基、氰基氮杂螺[3.3]庚烷基、卤代c1-6烷基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基、c2-6烯基羰基-氮杂螺[3.3]庚烷基、氰基氮杂环丁烷基或氰基哌啶基，
13、被独立地选自氰基、羟基、c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基羰基、卤代磺酰基、卤代磺酰基氧基和c2-6烯基磺酰基的取代基取代一次或两次的苯基，
14、被氰基取代的吡嗪基，
15、被独立地选自卤素、c1-6烷基、羧基、氨基甲酰基、氰基、羟基、羟基c1-6烷基、c1-6烷基磺酰基、卤代磺酰基和卤代磺酰基氧基的取代基取代一次或两次的吡啶基，或者
16、被氰基取代的嘧啶基；
17、r8为氨基、c1-6烷基氨基、苯基氨基或苄基氨基；
18、r9为c1-6烷基、卤素、羟基、苯基、(羧基苯氧基)苯基、(氨基甲酰基苯氧基)苯基或(氰基苯氧基)苯基；
19、a1为ch；
20、a2为crb，其中rb为卤素；
21、a3为ch；
22、n为1、2、3、4、5或6；
23、或其药用盐。
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1.一种式(I)化合物，
2.一种式(II)化合物，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4为甲酰基(羟基)苯基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4为3-甲酰基-4-羟基苯基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6为H。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R9为C1-6烷基、苯基或(氰基苯氧基)苯基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R9为甲基、苯基或(氰基苯氧基)苯基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为1。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
13.根据权利要求12所述的化合物，其中
14.根据权利要求2所述的化合物，其中
15.根据权利要求14所述的化合物，其中
16.根据权利要求15所述的化合物，其中
17.一种
18.一种用于制备根据权利要求1至16中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的任一者：
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或药用盐，其用作治疗活性物质。
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于抑制PDHK1的用途。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于治疗或预防自身免疫性和炎症性疾病或癌症的用途；其中自身免疫性和炎症性疾病选自炎症性肠道疾病(IBD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)；其中癌症选自口咽鳞状细胞癌、肝癌、肺癌、胃癌和结肠癌。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于治疗或预防炎症性肠道疾病(IBD)的用途。
24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防自身免疫性和炎症性疾病或癌症；其中自身免疫性和炎症性疾病选自炎症性肠道疾病(IBD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)；其中癌症选自口咽鳞状细胞癌、肝癌、肺癌、胃癌和结肠癌。
25.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防炎症性肠道疾病(IBD)。
26.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或药用盐，其用于治疗或预防自身免疫性和炎症性疾病或癌症；其中自身免疫性和炎症性疾病选自炎症性肠道疾病(IBD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)；其中癌症选自口咽鳞状细胞癌、肝癌、肺癌、胃癌和结肠癌。
27.一种用于治疗或预防自身免疫性和炎症性疾病或癌症的方法；其中
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物，
2.一种式(ii)化合物，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r4为甲酰基(羟基)苯基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r4为3-甲酰基-4-羟基苯基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r6为h。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r9为c1-6烷基、苯基或(氰基苯氧基)苯基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中r9为甲基、苯基或(氰基苯氧基)苯基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为1。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
13.根据权利要求12所述的化合物，其中
14.根据权利要求2所述的化合物，其中
15.根据权利要求14所述的化合物，其中
16.根据权利要求15所述的化合物，其中
17.一种化合物，其选自：
18.一种用于制备根据权利要求1至16中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的任一者：
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或药用盐，其用作治疗活性物质。
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
21.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·戴伊，丁冬，韩兴春，梁春根，许洪涛，邹舸，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：
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