【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于药物施用的透皮渗透制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年1月13日提交的美国临时申请号63/137,127、2021年7月7日提交的美国临时申请号63/218,983、2021年7月7日提交的美国临时申请号63/219,280、2021年7月29日提交的美国临时申请号63/227,330、2021年9月22日提交的美国临时申请号63/261,510、2021年10月22日提交的美国临时申请号63/271,014和2021年12月8日提交的美国临时申请号63/287,492的权益。七个优先权申请中的每个优先权申请的全部内容以引用方式明确地并入本文。
技术介绍
[0003]局部施用描述了将物质应用于皮肤表面。该术语通常用于描述将乳膏剂、泡沫、凝胶、洗剂或软膏剂应用于皮肤或粘膜。皮肤细胞的高度角质化和它们的致密堆积在大多数情况下产生无法渗透的屏障。因此，大多数物质不能通过皮肤吸收。对用于与多种药物和活性剂一起起作用的透皮渗透的制剂和方法存在未满足的需求，该制剂和方法克服了由角质层以及皮肤深层呈现的屏障，其在没有苛刻溶剂的情况下这样做，并且有效地递送高分子量剂诸如肽、蛋白质和核酸。
附图说明
[0004]图1至图5是显示向成年小鼠局部施用含万古霉素的制剂所产生的血浆药代动力学的图。
[0005]图6至图11是显示向成年小鼠局部施用含来那替尼的制剂所产生的血浆药代动力学的图。图12是显示向成年小鼠口服施用(管饲法)含来那替尼的溶液所产生的血浆药代动力学的图。
[0006...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中所述渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸，以及任选地以下一种或多种：粘度改进剂、渗透增强剂和乳化剂。2.如权利要求1所述的制剂，其中所述磷脂选自磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、肌醇磷脂和鞘磷脂。3.如权利要求2所述的制剂，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。4.如权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含两种或更多种磷脂。5.如权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述磷脂的量为所述制剂的约3％至约15％重量/重量。6.如权利要求1至5中任一项所述的制剂，其中所述低分子量醇选自异丙醇、甲醇、乙醇、丁醇、甘油、鲸蜡醇。7.如权利要求1至6中任一项所述的制剂，其中所述低分子量醇是异丙醇。8.如权利要求1至7中任一项所述的制剂，其中所述脂肪酸酯选自棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯、油酸异丙酯、月桂酸乙酯和肉豆蔻酸乙酯。9.如权利要求8所述的制剂，其中所述脂肪酸酯是棕榈酸异丙酯。10.如权利要求1至9中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含两种或更多种脂肪酸酯。11.如权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述脂肪酸酯的量为所述制剂的约5％至约20％重量/重量。12.如权利要求1至11中任一项所述的制剂，其中所述长链脂肪酸选自亚油酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、棕榈酸、花生四烯酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸、二十碳烯酸、山嵛酸、芥子酸和二十四烷酸。13.如权利要求12所述的制剂，其中所述长链脂肪酸是亚油酸。14.如权利要求12所述的制剂，其中所述长链脂肪酸是油酸。15.如权利要求12所述的制剂，其中所述长链脂肪酸是硬脂酸。16.如权利要求12至15中任一项所述的制剂，其中所述长链脂肪酸得自红花油或杏仁油。17.如权利要求1至16中任一项所述的制剂，其中所述长链脂肪酸的量为所述制剂的约0.1％至约10％重量/重量。18.如权利要求1至17中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含两种或更多种长链脂肪酸。19.如权利要求1至18中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含粘度改进剂。20.如权利要求1至19中任一项所述的制剂，其中所述粘度改进剂是泊洛沙姆。21.如权利要求20所述的制剂，其中所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆184和泊洛沙姆124。22.如权利要求1至21中任一项所述的制剂，其中所述粘度改进剂是表面活性剂。23.如权利要求22所述的制剂，其中所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸
钠)；聚氧乙基化蓖麻油衍生物诸如HCO
‑
60表面活性剂；壬苯醇醚；辛苯醇醚；苯磺酸盐；泊洛沙姆诸如F68、Fl27和L62；聚油酸酯；HVIO、月桂酸钠、油酸钠；脱水山梨糖醇二月桂酸酯；脱水山梨糖醇二油酸酯；脱水山梨糖醇单月桂酸酯诸如20；脱水山梨糖醇单油酸酯；脱水山梨糖醇三月桂酸酯；脱水山梨糖醇三油酸酯；脱水山梨糖醇单棕榈酸酯诸如40；山梨醇硬脂酸酯诸如85；聚乙二醇壬基苯基醚诸如NP；对
‑
(1,1,3,3
‑
四甲基丁基)
‑
苯基醚诸如Triton
TM
X
‑
100；以及聚山梨醇酯，诸如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯诸如20、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)诸如40、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇硬脂酸酯)诸如60、聚山梨酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)诸如80和聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯诸如85。24.如权利要求23所述的制剂，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。25.如权利要求1至24中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含两种或更多种粘度改进剂。26.如权利要求1至25中任一项所述的制剂，其中所述粘度改进剂的量为所述制剂的约5％至约20％重量/重量。27.如权利要求1至26中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含渗透增强剂。28.如权利要求1至27中任一项所述的制剂，其中所述渗透增强剂是醇或萜烯。29.如权利要求28所述的制剂，其中作为醇的所述渗透增强剂选自苯甲醇、乙醇、丙二醇和聚乙二醇。30.如权利要求29所述的制剂，其中所述渗透增强剂是苯甲醇。31.如权利要求28至30中任一项所述的制剂，其中作为萜烯的所述渗透增强剂选自柠檬烯、薄荷醇、冰片和樟脑。32.如权利要求27至31中任一项所述的制剂，其中所述渗透增强剂还充当防腐剂。33.如权利要求1至32中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含两种或更多种渗透增强剂。34.如权利要求1至33中任一项所述的制剂，其中所述渗透增强剂的量为所述制剂的约0.5％至约5％重量/重量。35.如权利要求1至34中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含至少一种渗透增强剂和至少一种粘度改进剂。36.如权利要求1至35中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含乳化剂。37.如权利要求1至36中任一项所述的制剂，其中所述乳化剂选自聚甘油
‑4‑
月桂酸酯、聚甘油
‑4‑
油酸酯、span 60、鲸蜡醇和聚甘油
‑3‑
油酸酯。38.如权利要求1至37中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含两种或更多种渗透增强剂。39.如权利要求1至38中任一项所述的制剂，其中所述乳化剂的量为所述制剂的约0.5％至约10％重量/重量。40.如权利要求1至39中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含至少一种乳化剂和至少一种粘度改进剂。
41.如权利要求1至40中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含至少一种乳化剂和至少一种渗透增强剂。42.如权利要求1至41中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含至少一种乳化剂、至少一种粘度改进剂和至少一种渗透增强剂。43.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中所述渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸，其中磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、肌醇磷脂或鞘磷脂是所述磷脂；棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯、油酸异丙酯、月桂酸乙酯或肉豆蔻酸乙酯是所述脂肪酸酯；并且亚油酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、棕榈酸、花生四烯酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸、二十碳烯酸、山嵛酸、芥子酸或二十四烷酸是所述长链脂肪酸，或所述长链脂肪酸得自红花油或杏仁油。44.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中所述渗透剂部分包含：磷脂，由低分子量醇形成的脂肪酸酯，和长链脂肪酸，以及以下一种或多种：粘度改进剂、渗透增强剂和乳化剂，其中磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、肌醇磷脂或鞘磷脂是所述磷脂；棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸异丙酯、油酸异丙酯、月桂酸乙酯或肉豆蔻酸乙酯是所述脂肪酸酯；并且亚油酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、棕榈酸、花生四烯酸、棕榈油酸、肉豆蔻酸、二十碳烯酸、山嵛酸、芥子酸或二十四烷酸是所述长链脂肪酸，或所述长链脂肪酸得自红花油或杏仁油；聚甘油
‑4‑
月桂酸酯、聚甘油
‑4‑
油酸酯、span 60、鲸蜡醇或聚甘油
‑3‑
油酸酯是所述渗透增强剂；泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆184和泊洛沙姆124)或月桂基硫酸钠是所述粘度改进剂；苯甲醇、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、柠檬烯、薄荷醇、冰片或樟脑是所述渗透增强剂。45.如权利要求1至44中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分的量为所述制剂的约70％至约98％重量/重量。46.如权利要求1至45中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含水。47.如权利要求1至46中任一项所述的制剂，其中所述渗透剂部分包含：量为所述制剂的约50％至约80％重量/重量的水。48.如权利要求1至47中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含磷脂、润肤剂/保湿剂、脂肪酸、醇、油、表面活性剂、水和药物。49.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含：量为所述制剂的约5％至约15％重量/重量的磷脂；量为所述制剂的约10％至约20％重量/重量的润肤剂/保湿剂；量为所述制剂的约0.5％至约2％重量/重量的脂肪酸；量为所述制剂的约0.5％至约2％重量/重量的醇；量为所述制剂的约1％至约5％重量/重量的油；量为所述制剂的约0.5％至约2％重量/重量的表面活性剂；量为所述制剂的约30％至约80％重量/重量的水；和量为所述制剂的约0.001％至约30％重量/重量的治疗有效量的药物。50.如权利要求49所述的制剂，其中所述药物的量为所述制剂的约0.001％至约0.01％重量/重量。
51.如权利要求49所述的制剂，其中所述药物的量为所述制剂的约0.011％至约0.1％重量/重量。52.如权利要求49所述的制剂，其中所述药物的量为所述制剂的约0.11％至约1.0％重量/重量。53.如权利要求49所述的制剂，其中所述药物的量为所述制剂的约1％至约10％重量/重量。54.如权利要求49所述的制剂，其中所述药物的量为所述制剂的约11％至约20％重量/重量。55.如权利要求49所述的制剂，其中所述药物的量为所述制剂的约21％至约30％重量/重量。56.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含：量为所述制剂的约7.64％重量/重量的磷脂酰胆碱；量为所述制剂的约13.30％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为所述制剂的约0.62％重量/重量的硬脂酸；量为所述制剂的约1.39％重量/重量的苯甲醇；量为所述制剂的约2.93％重量/重量的红花油；量为所述制剂的约0.97％重量/重量的油酸；量为所述制剂的约1.06％重量/重量的聚甘油
‑
4月桂酸酯；量为所述制剂的约60.84％重量/重量的去离子水；量为所述制剂的约9.25％重量/重量的泊洛沙姆407；和量为所述制剂的约2％重量/重量的治疗有效量的药物。57.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含：量为所述制剂的约7.66％重量/重量的磷脂酰胆碱；量为所述制剂的约13.34％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为所述制剂的约1.39％重量/重量的苯甲醇；量为所述制剂的约0.68％重量/重量的硬脂酸；量为所述制剂的约2.79％重量/重量的红花(红花)油；量为所述制剂的约1.07％重量/重量的聚甘油
‑
4月桂酸酯；量为所述制剂的约1.06％重量/重量的油酸；量为所述制剂的约61.73％重量/重量的去离子水；量为所述制剂的约9.28％重量/重量的泊洛沙姆407；和量为所述制剂的约1.00％重量/重量的治疗有效量的药物。58.如权利要求56或权利要求57所述的制剂，其中所述药物的量小于约1％并且所述水的量成比例地增加，而不是所述药物的量为所述制剂的约1％或约2％重量/重量。59.如权利要求56或权利要求57所述的制剂，其中所述药物的量大于约2％并且所述水的量成比例地减少，而不是所述药物的量为所述制剂的约1％或约2％重量/重量。60.如权利要求59所述的制剂，其中所述药物的量小于约30％。61.一种用于通过受试者的皮肤透皮递送药物的制剂，所述制剂包含治疗有效量的药物和渗透剂部分，其中所述渗透剂部分包含：量为所述制剂的约3％至约15％重量/重量的磷脂酰胆碱；量为所述制剂的约5％至约20％重量/重量的棕榈酸异丙酯；量为所述制剂的约0.1％至约10％重量/重量的硬脂酸；量为所述制剂的约0.5％至约5％重量/重量的苯甲醇；量为所述制剂的约0.5％至约10％重量/重量的聚甘油
‑
4月桂酸酯；和量为所述制剂的约5％至约20％重量/重量的泊洛沙姆407。62.如权利要求1至61中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有约为7至约10.5的pH。63.如权利要求1至62中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有约为9至约11的pH。64.如权利要求1至63中任一项所述的制剂，其中所述药物具有小于约500Da的分子量，具有约500Da至约1000Da的分子量，或具有大于约1000Da，例如大于约10,000Da的分子量。
65.如权利要求1至64中任一项所述的制剂，其中所述药物是以下至少一种：(3S,4S)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑4‑
胺；(S)
‑3‑
氨基
‑6‑
甲氧基
‑
N
‑
(3,3,3
‑
三氟
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑5‑
(三氟甲基)吡啶酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
甲基
‑4‑
[7
‑
喹啉
‑6‑
基
‑
甲基)
‑
咪唑并[1,2
‑
B][1,2,4]三嗪
‑
2基]苯甲酰胺；4
‑
(3
‑
氨基
‑6‑
((1S,3S,4S)
‑3‑
氟
‑4‑
羟基环己基)吡嗪
‑2‑
基)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑5‑
氟苯基)
‑2‑
(甲基氨基)乙基)
‑2‑
氟苯甲酰胺；4
‑
(7
‑
羟基
‑2‑
异丙基
‑4‑
氧代
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