苯甲酸类衍生物作为TRPM2蛋白抑制剂的用途制造技术

本申请公开了苯甲酸类衍生物作为TRPM2蛋白抑制剂的用途，该衍生物具有显著选择性抑制TRPM2蛋白活性的药理学作用，还具有抗缺血性脑损伤的药效学作用。还公开了一种新型的苯甲酸类衍生物。酸类衍生物。酸类衍生物。

【技术实现步骤摘要】
苯甲酸类衍生物作为TRPM2蛋白抑制剂的用途


[0001]本申请涉及但不限于医药
，具体地说，涉及苯甲酸类衍生物具有TRPM2(Transient receptor potential melastin 2)蛋白抑制作用，可用于TRPM2抑制相关的缺血性脑卒中相关药物开发。

技术介绍

[0002]氧化应激贯穿于多种疾病的病理过程中，其中瞬时受体电位M2(Transient receptor potential melastin 2，TRPM2)通道作为氧化应激感受器，能够被过氧化氢(H2O2)、活性氧(ROS)及氧化应激的代谢产物激活，进而介导钙离子(Ca
2+
)等阳离子内流。TRPM2蛋白自发现以来已经被证实在包括垂体、肺、肾、胃、肠、脾、心脏、胎盘、神经系统以及免疫系统等在内的多种组织细胞中稳定表达，在细胞凋亡、胰岛素的分泌、炎症免疫和温度调节等多种生理过程中发挥着重要作用，并参与缺血性脑损伤、心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默症、帕金森氏病、癌症以及慢性炎症等多种疾病的进程，使其成为很多疾病的潜在治疗靶点，受到越来越多本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如通式(I)所示的苯甲酸类衍生物，或其在药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物或者水合物，作为TRPM2蛋白抑制剂的用途：其中，R1至R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1
‑
C6烷基、未取代的C1
‑
C6烷氧基、卤代的C1
‑
C6烷基、未取代的苯基、取代的苯基、C1
‑
C6烷氨基甲酰基、哌啶基；并且，R1、R2、R3、R4和R5不同时为氢；这里，所述的取代的苯基是指苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：未取代的C1
‑
C6烷基、卤代的C1
‑
C6烷基、未取代的C1
‑
C6烷氧基、卤代的C1
‑
C6烷氧基、硝基或卤素；R6至R
10
中其中一个为羧基，其余四个各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1
‑
C6烷基、卤代的C1
‑
C6烷基；L为R
11
为氢，或者与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环；并规定，当R3为未取代的C1
‑
C6烷基，而L为并且，R
11
为氢、R6为羧基时，则R7至R
10
中至少一个不为氢。2.根据权利要求1所述的用途，其中，如通式(I)所示的苯甲酸类衍生物，为如下的通式(I
‑
1)、(I
‑
2)、(I
‑
3)、(I
‑
4)、(I
‑
5)：
其中，通式(I
‑
1)、(I
‑
2)、(I
‑
3)、(I
‑
4)和(I
‑
5)中各取代基的定义如权利要求1通式(I)相应基团。3.根据权利要求2所述的用途，其中，通式(I
‑
1)中R3为未取代的C1
‑
C6烷基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1
‑
C6烷基、未取代的C1
‑
C6烷氧基、卤代的C1
‑
C6烷基；R6为羧基，R7至R
10
各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1
‑
C6烷基、卤代的C1
‑
C6烷基，而且，R7至R
10
中至少一个不为氢；和R
11
为氢；或者通式(I
‑
1)中R3为未取代的C1
‑
C6烷基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1
‑
C6烷基、未取代的C1
‑
C6烷氧基、卤代的C1
‑
C6烷基；
R7至R
10
中其中一个为羧基，其余的三个与R6各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1
‑
C6烷基、卤代的C1
‑
C6烷基；和R
11
为氢；或者通式(I
‑
1)中R
11
与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环；R3为未取代的C1
‑
C6烷基、未取代的苯基、取代的苯基、C1
‑
C6烷氨基甲酰基、或哌啶基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1
‑
C6烷基、未取代的C1
‑
C6烷氧基、卤代的C1
‑
C6烷基；R7至R
10
各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1
‑
C6烷基、卤代的C1
‑
C6烷基；或者通式(I
‑
1)中R3为未取代的苯基、或取代的苯基；R1、R2、R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1
‑
C6烷基、未取代的C1
‑
C6烷氧基、卤代的C1
‑
C6烷基；这里，所述的取代的苯基是指苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：未取代的C1
‑
C6烷基、卤代的C1
‑
C6烷基、未取代的C1
‑
C6烷氧基、卤代的C1
‑
C6烷氧基、硝基或卤素；R6为羧基，R7至R
10
各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1
‑
C6烷基、卤代的C1
‑
C6烷基；和R
11
为氢。4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述的衍生物选自下列化合物：(E)
‑2‑
(3
‑
(4
‑
(异丙基氨基甲酰基)苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(4
‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
([1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(3
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(2
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(2
’‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(2
’‑
甲氧基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(2
’‑
氟
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(2
’‑
三氟甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(3
’‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(3
’‑
甲氧基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(3
’‑
氟
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(3
’‑
三氟甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(4
’‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(4
’‑
甲氧基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(4
’‑
氟
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(4
’‑
三氟甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(3
’‑
氯
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(3
’‑
溴
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(3
’‑
硝基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(4
’‑
乙基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(4
’‑
异丙基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(3
‑
(4
’‑
叔丁基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑2‑
(4
‑
戊基苯乙烯基)苯甲酸；
(E)
‑2‑
(3
‑
(4
‑
戊基苯基)丙烯酰基)苯甲酸；(E)
‑2‑
(4
‑
戊基苯甲酰氨基)苯甲酸；(E)
‑2‑
(4
‑
戊基氨甲酰基)苯甲酸；(E)
‑3‑
(3
‑
(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑4‑
(3
‑
(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑3‑
甲基
‑2‑
(3
‑
(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑
3,4
‑
二甲基
‑2‑
(3
‑
(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑5‑
氯
‑3‑
甲基
‑2‑
(3
‑
(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑3‑
氯
‑2‑
(3
‑
(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑4‑
甲基
‑2‑
(3
‑
(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑4‑
甲基
‑2‑
(3
‑
(3
’‑
硝基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑
4，5
‑
二氟
‑2‑
(3
‑
(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑4‑
氯
‑2‑
(3
‑
(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑5‑
甲基
‑2‑
(3
‑
(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑5‑
溴
‑2‑
(3
‑
(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑5‑
氟
‑2‑
(3
‑
([1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑5‑
氯
‑2‑
(3
‑
([1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑5‑
溴
‑2‑
(3
‑
([1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑5‑
溴
‑2‑
(3
‑
(3
’‑
硝基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)苯甲酸；(E)
‑7‑
(3
‑
([1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)
‑7‑
氮杂双环[4.2.0]八
‑
1,3,5
‑
三乙烯四胺
‑8‑
酮；(E)
‑1‑
(3
‑
([1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)
‑
2,3
‑
二氢喹唑啉
‑
4(1H)
‑
酮；(E)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
戊基苯基)丙烯酰胺)
‑
3,4
‑
二氢喹唑啉
‑
4(1H)
‑
酮；(E)
‑1‑
(3
‑
([1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)丙烯酰胺)
‑
3,4
‑
二氢
‑
1H
‑
苯[b]氮杂
‑
5(2H)
‑
酮；(E)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
戊基苯基)丙烯酰胺)
‑
3,4
‑
二氢
‑
1H
‑
苯[b]氮杂
‑
5(2H)
‑
酮；或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物。5.根据权利要求1至4所述的用途，其中，所述的TRPM2抑制剂的用途为治疗与TRPM2相关的缺血性脑卒中。6.一种如通式(II)所示的苯甲酸类衍生物，或其在药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物或者水合物：其中，R3选自：正戊基、未取代的苯基、取代的苯基、C1
‑
C6烷氨基甲酰基、或哌啶基；这里所述的取代的苯基是指苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：未取代的C1
‑
C6烷基、卤代的C1
‑
C6烷基、未取代的C1
‑
C6烷氧基、卤代的C1
‑
C6烷氧基、硝基或卤素；
R1、R2、R4、R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1
‑
C6烷基、未取代的C1
‑
C6烷氧基、卤代的C1
‑
C6烷基；并且，R1、R2、R3、R4和R5不同时为氢R6至R
10
中其中一个为羧基，其余四个各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1
‑
C6烷基、卤代的C1
‑
C6烷基；L为L为R
11
为氢，或者与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环；并规定，当R3...

【专利技术属性】
技术研发人员：张亮仁，杨巍，张菡，余沛霖，赵思齐，张宜，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：