咪唑并吡啶类MNK1/MNK2激酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种咪唑并吡啶类MNK1/MNK2激酶抑制剂及其制备方法和应用，具体地，本发明专利技术提供了一种式(I)所示的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物可以用于制备治疗MNK活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
咪唑并吡啶类MNK1/MNK2激酶抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体而言，新的咪唑并吡啶类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂合物，这些化合物具有较好的MNK1和MNK2激酶抑制活性。
技术介绍
蛋白激酶(proteinkinases)在多种细胞功能中发挥着重要的作用，其异常活化与多种疾病相关。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs)能够接收多种细胞信号(包括生长因子、环境刺激和细胞因子)并被激活，从而调控细胞的增殖、分化、存活、细胞周期控制以及程序性细胞死亡。在接收这些刺激信号后，MAPKs能够激活下游的靶蛋白，即MAPK激活蛋白激酶家族(MAPK-activatedproteinkinasesfamily，MAPKAPK)，该激酶家族其中包括丝裂原活化蛋白激酶作用激酶(MAPK-interactingkinases，MNKs)。MNK激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能够特异性的将真核起始因子eIF4E(eukaryoticinitiationfactor4E)的Ser209磷酸化，从而间接的调控mRNA翻译。真核起始因子eIF4E作为一种重要的转录因子，能够加强编码调控细胞周期蛋白与致癌蛋白mRNA的转录从而引起肿瘤相关蛋白表达的上调。eIF4E与骨架蛋白eIF4G和RNA解旋酶eIF4A组成了真核起始因子复合体eIF4F。由于eIF4E负责该复合体与mRNA的5’末端帽子结构结合，所以其在RNA翻译过程中发挥着不可替代的调控作用。在正常细胞中，eIF4E的活性被限制，这些肿瘤相关mRNA的转录得到抑制；而在肿瘤细胞或组织中，eIF4E的高表达或过度活化会引起这些mRNA转录水平的上调。在多种肿瘤和肿瘤细胞株中均检测到了eIF4E表达水平的上调，其中包括结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、霍奇经淋巴瘤和成神经细胞瘤。而在临床上，MNK激酶与eIF4E表达上调或过度激活往往伴随着耐药以及不良预后。更为重要的是，虽然MNKs是eIF4E调控的肿瘤形成的必不可少的条件，但抑制MNKs活性并不会影响正常细胞和动物的存活与生长。所以，通过小分子药物抑制MNKs是一种极具前景的肿瘤治疗手段。eIF4E作为一个重要的翻译限速因子，MNK/eIF4E信号通路能够影响多种趋化因子、细胞因子以及免疫检查点蛋白的合成，进而调控免疫应答。MNK激酶抑制剂能够显著降低肿瘤细胞表面PD-L1的含量，而对PD-L1mRNA的表达无影响，同时MNK抑制剂能够降低激活性T细胞表面免疫检查点蛋白PD-1、TIM-3和LAG3的表达。肿瘤异种移植模型结果也证实，MNK激酶抑制剂能够降低小鼠体内50％的PD-L1含量，并且MNK抑制剂对PD-L1高表达的肿瘤模型更为敏感。同时，MNK激酶抑制剂能够显著增强细胞毒CD8+T细胞的功能，抑制激活的调节性T细胞的分化，并促进中央记忆T细胞的形成。在小鼠结肠癌同种移植模型中，MNK抑制剂几乎完全抑制肿瘤的增殖。而在停药29天后再次接种相同的肿瘤，在不给药的情况下，小鼠的肿瘤增殖依旧得到了完全的控制。这也从侧面反映了MNK抑制剂能够激活模型鼠持久的抗肿瘤免疫应答。随着近几年对MNKs结构及功能了解的深入，陆续有多个MNK抑制剂得到了报道，其中BAY1143269、Tomivosertib和ETC-206陆续进入了临床。在小鼠异种移植模型中，BAY1143269、Tomivosertib以及ETC-206均能够显著地抑制瘤块的生长，并延长小鼠的生存期。从已经公布的I期临床结果来看，Tomivosertib和ETC-206均能够显著降低病人体内eIF4E的磷酸化水平，并表现出初步的症状缓解。而目前临床结果也进一步证实，在体内条件下，MNK抑制剂能够通过调节肿瘤微环境发挥抗肿瘤效果。随着对MNK/eIF4E通路了解的不断深入，基于该通路的抑制剂开发将在靶向治疗和肿瘤免疫疗法中发挥更为重要作用。综上所述，本领域迫切需要开发新的MNK激酶抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种新的MNK激酶抑制剂。本专利技术的第一方面，提供了一种通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药及其水合物或溶剂合物：其中，为选自下组的基团：Ar为选自下组的基团：取代的苯基、取代或未取代的10-20元芳基，取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-12元杂芳基；其中，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、-C(O)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、C3-C8环烷基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷氧基；且所述的化合物不为下式所示结构：在另一优选例中，所述的Ar不为吡啶基。在另一优选例中，所述的Ar不为选自下组的基团：苯并呋喃基、苯并噻吩基。在另一优选例中，所述的Ar为选自下组的基团：在另一优选例中，所述的Ar基选自下组：在另一优选例中，所述的化合物选自I-2至I-25。本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：(i)治疗有效量的本专利技术第一方面所述的式(I)化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、水合物或溶剂合物的一种或多种，以及(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。在另一优选例中，所述药物组合物具有选自下组的制剂形式：片剂、丸剂、颗粒剂、膜剂、滴丸、胶囊剂、注射剂、软胶囊、乳剂、脂质体、冻干粉、高分子微球，或者聚乙二醇衍生物。在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗与MNK的活性或表达量相关的疾病或病症。在另一优选例中，所述的MNK为MNK1或MNK2。本专利技术的第三方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的式(I)化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、水合物或溶剂合物的用途，其用于制备治疗或预防与MNK的活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物。在另一优选例中，所述的疾病为癌症。在另一优选例中，所述的癌症选自下组：白血病，淋巴瘤，霍奇金病，骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、极性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、极性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、成人T细胞ALL、伴有三谱系脊髓发育不良的AML、混合型谱系白血病、脊髓发育不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药及其水合物或溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药及其水合物或溶剂合物：



其中，

为选自下组的基团：
Ar为选自下组的基团：取代的苯基、取代或未取代的10-20元芳基，取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-12元杂芳基；
其中，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、-C(O)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、C3-C8环烷基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷氧基；
且所述的化合物不为下式所示结构：





2.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药及其水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的Ar为选自下组的基团：








3.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药及其水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的Ar基选自下组：





4.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异...

【专利技术属性】
技术研发人员：张惠斌，陈春麟，袁新睿，周金培，洪菊，
申请(专利权)人：上海道熵生物科技有限公司，上海美迪西生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31