肽及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种用于治疗和/或预防与T细胞介导的慢性炎性疾病相关的病症的方法，所述方法通过向患者施用抑制T细胞迁移的包含N’-SVTEQGAELSNEER-C’(SEQ ID NO:1)的肽或其类似物。本发明专利技术还提供用于治疗和/或预防所述病症的方法的肽或其类似物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽及其用途本专利技术涉及对T细胞(包括自身反应性T细胞)的迁移具有抑制作用的分泌自B细胞的肽的用途。这可应用于治疗和/或预防与这样的T细胞相关的病症，最显著地是1型糖尿病。引言胰岛反应性T细胞在β细胞破坏中起核心作用并因此在1型糖尿病(T1D)的发病机制中起核心作用。明显地，在T1D胰腺中T细胞包含大部分的胰岛渗入物，并且靶向T细胞的免疫抑制性药物保持β细胞功能。理解胰岛反应性T细胞从血液募集，越过发炎的内皮，并进入胰岛中的机制在T1D中没有被很好地检查。这是特别相关的，因为健康的人也可以具有不表现为有害的循环胰岛反应性T细胞。因此，我们认为在T1D中，禁止反应性T细胞运输到胰腺中的内源性机制失效，并且如果这样的调控途径可以再建立，则会有可能排除自身反应性T细胞并保持β细胞功能。来源于脂肪细胞的细胞因子脂连蛋白在调控T细胞迁移中起作用，但是情景比当在T1D中脂连蛋白的循环水平似乎不波动时更复杂。惊人地，我们已发现某种肽可以抑制T细胞迁移。尽管这种肽是已知的，但是我们证实的是，脂连蛋白通过诱导从B淋巴细胞释放的介体而实现其对T细胞迁移的作用。这种介体(一种肽)看起来是T细胞跨内皮迁移的抑制剂。专利技术概述所述肽具有序列N’-SVTEQGAELSNEER-C’或是其抑制T淋巴细胞迁移的类似物。因此，在第一个方面，本专利技术提供一种用于治疗和/或预防与T细胞介导的慢性炎性疾病相关的病症的方法，所述方法通过向有需要的患者施用包含N’-SVTEQGAELSNEER-C’的肽。所述肽还可以是其抑制T淋巴细胞迁移的类似物或变体。所述病症任选地选自由以下各项组成的组：T细胞自身反应性，T细胞介导的慢性炎性疾病和自身免疫疾病。备选地，所述病症可以是T细胞自身反应性或T细胞介导的慢性炎性疾病或自身免疫疾病。应当理解，术语T细胞和T淋巴细胞在本文中可以互换。T细胞的迁移任选地是夸内皮的。内皮任选地是分隔胰岛细胞与血液供给的胰腺微血管系统的内皮。所述肽任选地是分离的肽。所述肽可以是合成的(即化学合成的，例如以与小分子药物相同的方式)或它可以重组地生产，例如在单独的细胞系统(细胞培养物)或动物中。我们已发现是有用的肽的氨基酸序列为SVTEQGAELSNEER(SEQIDNO:1)。这个序列可以包含在更大的肽或蛋白质、或嵌合或融合蛋白内。备选地，所述肽可以仅由SEQIDNO:1构成。所有这些都落入如本文所用的肽的定义中。根据SEQIDNO:1的肽表示14.3.3ζ/δ(14.3.3.ζδ)蛋白的氨基酸28-41，其又是YWHAZ基因的245个氨基酸的产物。还优选的是，可以使用所述肽的类似物或变体。这方面特别优选的是基于保守氨基酸置换的类似物(或变体)。优选的肽为14个氨基酸长，尽管所述肽也可以少达13、12、11或10个氨基酸或多达15、16、1718、19或20个氨基酸。当插入或去除氨基酸时，这些优选插入到所述肽的N和/或C末端或从其N和/或C末端去除。保护所述肽免于体内降解或清除的化学结构的其他修饰也是优选的变体，例如但不限于，利用本领域已知的接头或间隔物的PEG化(PEGylation)。最优选地，相比于SVTEQGAELSNEER，任何类似物应保留或改进所期望的功能，即抑制T细胞迁移。这可以通过对互有关系的受体(cognatereceptor)的亲和性的变化或改变所述肽在体内的药代动力学特征的变化。应当理解，现在在现有技术中是改变肽化学来增加肽在体内的药理‘特征’，并且这些变化不仅是基于氨基酸置换。本文将提及肽，但应理解，除非另有说明，这也涵盖其任何类似物。肽的作用可以作为其互有关系的受体的激动剂。T细胞迁移的抑制可以是例如从血液中将所述细胞募集至胰腺。任选地，T细胞是自身反应性T细胞。这些可以优选地靶向胰腺，尤其是胰腺的胰岛细胞。T细胞可以是CD4+或CD8+。在一个特别优选的实施方案中，所述肽用于抑制(即减少)自身反应性T细胞募集至胰腺的胰岛。应当理解，所述肽作用于其施用的个体。同样，任何T细胞的自身反应性是针对来自该个体的自身(即胰腺的胰岛细胞)的反应性。所述个体是哺乳动物，任选地，啮齿动物如大鼠或小鼠，或灵长类动物，特别是猿和人。当肽的存在用于抑制T细胞的迁移时，增加个体被暴露的肽的量将用于进一步抑制所述迁移。任选地，迁移的抑制水平使得迁移减少至少50％(依据被募集的T细胞的数量)，但最优选地这种减少为至少60％，更优选地至少70％，更优选地至少80％，更优选地至少90％，更优选地至少95％，更优选地至少99％并且最优选地减少至可忽略水平。当然，理想地，没有T细胞将迁移，但这可能不现实，并且事实上，所需的一切在于，靶组织(例如胰岛细胞)的正常功能被很大程度上保持和/或回转(或至少尽可能接近正常水平或期望减轻要治疗的病症)。本专利技术的肽因此最可用于治疗大量病症。这些包括其中T细胞在与T细胞自身反应性相关的病理学或病症中起作用的那些疾病。这些可以包括T细胞介导的慢性炎性疾病和自身免疫疾病。糖尿病(1型)是特别优选的。还预期青少年型糖尿病(juvenileonsetdiabetes)，类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)和克罗恩氏病(Crohn’sdisease)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，银屑病(psoriasis)，炎性和纤维化肝病(包括脂肪性肝炎(steatohepatitis)和肝硬化(cirrhosis))以及葡萄膜炎(uveitis)。因此所述肽优选发挥作用以治疗任何上述疾病，但最优选地是1型糖尿病(T1D)。所述肽可以被视为用于挽救或保持剩余的胰腺功能。这可以是由于自身反应性T细胞攻击所致而发生的丧失功能。所述肽可以被视为用于改善糖尿病结果，即减少T1D的症状。所述肽还可以被视为用于改善与胰腺功能丧失相关的其他病状，其包括与胰腺功能丧失相关、(又)与T1D相关的肾(例如肾病；糖尿病肾病)，神经(例如外周神经病)和心血管并发症(例如由于加速的动脉粥样硬化所致的糖尿病视网膜病和心脑疾病)。因此，所述肽可以最有用于治疗和/或预防上述病症，特别是T1D及其共发病(如所述的)。本专利技术还提供编码所述肽的多核苷酸序列，其也可用于治疗和/或预防任何上述病症。所述多核苷酸可以是DNA，RNA或DNA/RNA杂交物(DNA/RNAhybrid)。这种多核苷酸编码所述肽或其类似物。尽管存在相当大量的可能组合，但是我们提供编码SVTEQGAELSNEER(SEQIDNO:1)的氨基酸序列的多核苷酸的至少两个实例。它们是：5’-AGUGUUACUGAACAAGGUGCUGAGUUAUCUAAUGAGGAGAGA-3’(SEQIDNO:2)；或5’-AGCGUCACCGAGCAGGGCGCCGAAUUGUCCAACGAAGAGAGG-3’(SEQIDNO:3)。以上序列仅是实例，并且以RNA形式给出，但是本专利技术还提供其DNA形式(其中T替代U)和DNA/RNA杂交形式，以及RNA，DNA和RNA/DNA杂交形式的互补序列(该互补序列为RNA，DNA或DNA/RNA)。优选具有至少80％序列同源性的变体，该变体编码例如与SEQIDNO:1至少50％同样有效的肽。还优选具有至少功能85％序列同本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗和/或预防与T细胞介导的慢性炎性疾病相关的病症的方法，所述方法通过向患者施用抑制T细胞迁移的包含N’‑SVTEQGAELSNEER‑C’(SEQ ID NO:1)的肽或其类似物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.13 GB 1200555.91.肽在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防与T细胞介导的慢性炎性疾病相关的病症，其中所述肽由序列N’-SVTEQGAELSNEER-C’组成并且抑制T细胞迁移。2.根据权利要求1的用途，其中所述病症选自由以下各项组成的组：T细胞介导的慢性炎性疾病和自身免疫疾病。3.根据权利要求1或2的用途，其中所述病症是T细胞自身反应性。4.根据权利要求1或2的用途，其中所述病症是1型糖尿病。5.根据权利要求1或2的用途，其中所述病症选自由以下各项组成的组：类风湿性关节炎；克罗恩氏病；动脉粥样硬化；银屑病；包括脂肪性肝炎和肝硬化在内的炎性和纤维化肝病；和葡萄膜炎。6.根据权利要求1或2的用途，其中所述T细胞的迁移是跨内皮细胞的，越过分隔胰岛细胞与血液供给的胰腺微血管系统的内皮。7.根据权利要求1或2的用途，其中所述T细胞是自身反应性T细胞。8.根据权利要求1或2的用途，其中所述肽用于抑制募集自身反应性T细胞至胰腺的胰岛。9.多核苷酸在制备药物中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·爱德华·雷格尔，帕尔特·纳伦德兰，海伦·麦格特里克，马里亚姆·希梅，
申请(专利权)人：伯明翰大学，
类型：发明
国别省市：英国;GB