五肽类似物,其制备及其用途制造技术

本发明专利技术涉及具有抗肿瘤活性的五肽衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗癌症中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及具有抗肿瘤活性的五肽衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗癌症中的用途。专利技术背景多肽类化合物具有结构新颖，活性显著，作用专一的特点，其生物活性主要集中于抗肿瘤和抗真菌方面。Dolastatin 15是源自西印度洋软体动物海兔Dolabella auricularia的一个线性天然多肽，经美国国家癌症研究所(NCI)筛选发现具有很强的抑制细胞生长的活性，对多种恶性肿瘤细胞有抑制作用。作用机制的初步探讨发现，其可作用于微管蛋白，抑制有丝分裂，阻断细胞周期。因此有必要寻找新的具有抗肿瘤活性的多肽化合物。专利技术目的本专利技术的目的是寻找新的具有抗肿瘤活性的多肽化合物或其先导化合物。专利技术简述本专利技术人经研究现已发现式(I)的五肽类似物X-Y-Z-L-M-N(I)或其立体异构体具有良好的抗肿瘤活性，因此式(I)五肽类似物或其立体异构体可作为药物用于治疗癌症。本专利技术涉及式(I)五肽衍生物或其立体异构体，X-Y-Z-L-M-N(I)其中：X为L-或D-α-型-N-端单烷基或双烷基取代的亲脂性氨基酸，四氢异喹啉-3-羧酸，3，4-二氢异喹啉-3-羧酸，烷基为C1-C5的直链或支链或C3-C7元环状烷基，亲脂性氨基酸选自Gly、Ala、Val、Leu、-->Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；Y为L-或D-α-型亲脂性天然或非天然氨基酸，如Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；Z为L-或D-α-型N-端单烷基取代的亲脂性氨基酸，烷基为C1-C5的直链或支链或C3-C7元环状烷基，亲脂性氨基酸为Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；L和M为下列L-或D-α-型氨基酸中的任意两个或部分自身组合：N原子在四～七元环上的氨基酸，3，4-二氢异喹啉-3-羧酸，四氢异喹啉-3-羧酸，反式或顺式-4-取代-脯氨酸，取代基为羟基、卤素、硝基、氨基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C7环烷基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5酰胺基、二(C1-C6直链或支链烷基)胺基、C3-C7环烷胺基、含氧、硫、氮原子的C3-C7环烷胺基；N为脂肪胺或芳香胺衍生物，取代或未取代的肼或肟。本专利技术涉及含至少一个式(I)五肽衍生物或其立体异构体，及药用载体或赋形剂的药物组合物。X-Y-Z-L-M-N(I)其中：X为L-或D-α-型-N-端单烷基或双烷基取代的亲脂性氨基酸，四氢异喹啉-3-羧酸，3，4-二氢异喹啉-3-羧酸，烷基为C1-C5的直链或支链或C3-C7元环状烷基；亲脂性氨基酸为Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；Y为L-或D-α-型亲脂性天然或非天然氨基酸，Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；Z为L-或D-α-型N-端单烷基取代的亲脂性氨基酸，烷基为C1-C5的直链或支链、C3-C7元环状烷基，亲脂性氨基酸为Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；L和M为下列L-或D-α-型氨基酸中的任意两个或部分自身组合：N原子在四～七元环上的氨基酸，3，4-二氢异喹啉-3-羧酸，四氢异喹啉-3-羧酸，反式或顺式-4-取代-脯氨酸，取代基为羟基、卤素、硝-->基、氨基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C7环烷基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5酰胺基、二(C1-C6直链或支链烷基)胺基、C3-C7环烷胺基、含氧、硫、氮原子的C3-C7环烷胺基；N为脂肪胺或芳香胺衍生物，取代或未取代的肼或肟。本专利技术还涉及制备式I五肽衍生物或其立体异构体的方法，其包括：1)将化合物Boc-L-OH与M-OP在DMF，DCM，TEA，DIC-HOBt中反应，其中L，M如权利要求2中定义，P为C1-5烷基，生成Boc-L-M-OP；2)将1)中所得产物在盐酸/二氧六环中脱去氨基保护基，生成L-M-OP；3)将2)中产物L-M-OP与Boc-Z-OH在DMF，DCM，TEA，DIC-HOBt中反应，生成Boc-Z-L-M-OP，所得产物如2)中所述进行反应，生成脱去氨基保护基的Z-L-M-OP；4)将3)中产物Z-L-M-OP与Boc-Y-OH在DMF，DCM，TEA，DIC-HOBt中反应，生成Boc-Y-Z-L-M-OP；5)将4)中产物Boc-Y-Z-L-M-OP在氢氧化钠/甲醇溶液中皂化，然后用柠檬酸酸化，生成Boc-Y-Z-L-M-OH；6)将5)中产物Boc-Y-Z-L-M-OH与N-NHR在DCM，DIC-HOBt中反应，生成Boc-Y-Z-L-M-N；7)将6)中产物Boc-Y-Z-L-M-N如2)中所述进行反应，生成脱去氨基保护基的Y-Z-L-M-N；8)将7)中产物与X-OH在DCM，TEA，DEPC中反应，生成式IX-Y-Z-L-M-N。本专利技术还涉及式(I)五肽类似物或其立体异构体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。涉及的肿瘤细胞如成纤维细胞MRC5CV1、膀胱癌细胞T24、鼠白血病细胞L1210、鼠白血病细胞P388、人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HT29、人结肠癌细胞LOVO、猴肾成纤维细胞CV1、人乳腺癌细胞MCF7、人恶性胶质瘤/星形细胞瘤细胞U373、人卵巢癌细胞HEY、表皮样瘤细胞系KB、黑素瘤细胞B16、MDA-MB-435乳腺癌-->细胞、HeLa S3子宫颈癌细胞、人红白血病细胞K562、人卵巢癌细胞OVCA2780、人胃印戒癌细胞Kato-III等。专利技术详述在本专利技术中使用的缩写具有下面的含义：Ala-丙氨酸，Gly-甘氨酸，Ile-异亮氨酸，Leu-亮氨酸，Val-缬氨酸，MeVal-甲基缬氨酸，Phe-苯丙氨酸，Pro-脯氨酸，BA-苯甲胺，BEA-苯乙胺，DEA-二乙胺，DCHA-二环己胺，Mpl-吗啡啉，Prd-哌啶，TEA-三乙胺，Thp-四氢吡咯，DCM-二氯甲烷，DMF-二甲基甲酰胺，DIC-二异丙基碳二亚胺，HOBt-1-羟基苯并三唑，Boc-叔丁氧羰基，DEPC-氰基磷酸二乙酯，THF-四氢呋喃。术语“C1-5烷基”指含1-5个碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)五肽类似物或其立体异构体X-Y-Z-L-M-N(I)其中：X为L-或D-α-型-N-端单烷基或双烷基取代的亲脂性氨基酸，四氢异喹啉-3-羧酸，3，4-二氢异喹啉-3-羧酸，烷基为C1-C5的直链或支链或C3-C7元环状烷基，亲脂性氨基酸选自Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；Y为L-或D-α-型亲脂性天然或非天然氨基酸，如Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；Z为L-或D-α-型N-端单烷基取代的亲脂性氨基酸，烷基为C1-C5的直链或支链或C3-C7元环状烷基，亲脂性氨基酸为Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；L和M为下列L-或D-α-型氨基酸中的任意两个或部分自身组合：N原子在四～七元环上的氨基酸，3，4-二氢异喹啉-3-羧酸，四氢异喹啉-3-羧酸，反式或顺式-4-取代-脯氨酸，取代基为羟基、卤素、硝基、氨基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C7环烷基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5酰胺基、二(C1-C6直链或支链烷基)胺基、C3-C7环烷胺基、含氧、硫、氮原子的C3-C7环烷胺基；N为脂肪胺或芳香胺衍生物，取代或未取代的肼或肟。...

【技术特征摘要】
1.式(I)五肽类似物或其立体异构体
X-Y-Z-L-M-N(I)
其中：
X为L-或D-α-型-N-端单烷基或双烷基取代的亲脂性氨基酸，四
氢异喹啉-3-羧酸，3，4-二氢异喹啉-3-羧酸，烷基为C1-C5的直链或
支链或C3-C7元环状烷基，亲脂性氨基酸选自Gly、Ala、Val、Leu、
Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；
Y为L-或D-α-型亲脂性天然或非天然氨基酸，如Gly、Ala、Val、
Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；
Z为L-或D-α-型N-端单烷基取代的亲脂性氨基酸，烷基为C1-C5的直链或支链或C3-C7元环状烷基，亲脂性氨基酸为Gly、Ala、Val、
Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；
L和M为下列L-或D-α-型氨基酸中的任意两个或部分自身组合：
N原子在四～七元环上的氨基酸，3，4-二氢异喹啉-3-羧酸，四氢异
喹啉-3-羧酸，反式或顺式-4-取代-脯氨酸，取代基为羟基、卤素、硝
基、氨基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C7环烷基、C1-C5烷氧基、氨基、
C1-C5酰胺基、二(C1-C6直链或支链烷基)胺基、C3-C7环烷胺基、含氧、
硫、氮原子的C3-C7环烷胺基；
N为脂肪胺或芳香胺衍生物，取代或未取代的肼或肟。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
X为L-或D-α-型-N-端单烷基或双烷基取代的亲脂性氨基酸，四
氢异喹啉-3-羧酸，3，4-二氢异喹啉-3-羧酸，烷基为C1-C5的直链或
支链，或为C3-C7元环状烷基；亲脂性氨基酸为Gly、Ala、Val、Leu、
Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；
Y为L-或D-α-型亲脂性天然或非天然氨基酸，且选自Gly、Ala、
Val、Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、MeVal等；
-->Z为L-或D-α-型N-端单烷基取代的亲脂性氨基酸，烷基为C1-C5的直链或支链、C3-C7元环状烷基，亲脂性氨基酸为Gly、Ala、Val、
Leu、Nle、Ile、Pro、Tle、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘克良，郄建坤，梁远军，赵修南，孟庆国，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11