The invention belongs to the field of drug synthesis, in particular relates to a drug compound bortezomib process improvement method of boron with N- three fluoro acetyl -L- phenylalanine, alpha R) - (1S, 2S, 3R, 5S) - pinane diol -1- amino -3- methylbutane -1- three boric acid fluoride acetate as raw material by condensation, deprotection and coupling steps prepared by optimizing raw material ratio, and controlling the reaction conditions and the appropriate treatment process, effectively avoid the occurrence of the reaction, the yield and purity of products is greatly improved, the four step in a total yield of more than 50%, 99.83% purity liquid detection.
【技术实现步骤摘要】
一种硼替佐米工艺的改进方法
本专利技术属药物合成领域,具体涉及一种药物化合物硼替佐米工艺的改进方法。
技术介绍
硼替佐米(bortezomib),化学名:[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸,分子式:C19H25BN4O4,结构式如下:硼替佐米是由美国millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物,硼替佐米是一种二肽硼酸盐,属可逆性蛋白酶体抑制剂,可选择性地与蛋白酶活性位点的苏氨酸结合,抑制蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶和(或)胰蛋白酶活性。阻断NF-kB,从而阻止肿瘤细胞凋亡并参与细胞的耐药;作用于骨髓瘤微环境,抑制瘤细胞在微环境中的生长和存活等。经FDA审核通过,并于2003年5月正式上市,作为全球第一个靶向型抑制肿瘤细胞的蛋白酶体抑制剂,可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡,已被87个国家用于多发性骨髓瘤的治疗,并于2008年6月被美国食品药品管理局(FDA)批准作为多发性骨髓瘤的一线治疗用药。2008年由美国、德国、英国的35家中心联合开展的Ⅱ期临床试验显示,硼替佐米单药治疗复发或难治性MCL,起效快缓解时间长,对难治性和既往2次化疗无效的患者也有效,因此,FDA批准它作为MCL治疗的二线药物,目前我国也批准其用于MCL的单药治疗。经检索发现,对于硼替佐米合成路线的报道较少,由于硼替佐米在缩合、偶联反应中用到缩合剂在反应中容易分解且难以除去,同时硼替佐米是通过多步反应化学合成得来,其合成的难点在于产品化学性质不稳定,含有易于氧化的基团,在反应的过程中容易发生副反应,从而引入其 ...
【技术保护点】
一种硼替佐米工艺的改进方法,步骤如下:(1)将N?三氟乙酰基?L?苯丙氨酸(化合物VII)加入二氯甲烷中,搅拌加入缩合剂、(αR)?(1S,2S,3R,5S)?蒎烷二醇?1?氨基?3?甲基丁烷?1?硼酸三氟乙酸盐(化合物VI),加三乙胺调pH值后保温反应,反应完毕后处理得(αR)?(1S,2S,3R,5S)?蒎烷二醇?N?(N?三氟乙酸基?苯基丙胺基)?1?氨基?3?甲基丁烷?1?硼酯(化合物V)(2)将(αR)?(1S,2S,3R,5S)?蒎烷二醇?N?(N?三氟乙酸基?苯基丙胺基)?1?氨基?3?甲基丁烷?1?硼酯(化合物V)加入甲醇溶液中,搅拌缓慢通入氯化氢气体,减压浓缩出现大量固体,抽滤、得化合物D(αR)?(1S,2S,3R,5S)?蒎烷二醇?N?苯基丙胺基?1?氨基?3?甲基丁烷?1?硼酯盐酸盐(化合物III)(3)将(αR)?(1S,2S,3R,5S)?蒎烷二醇?N?苯基丙胺基?1?氨基?3?甲基丁烷?1?硼酯盐酸盐(化合物III)溶于二氯甲烷溶液中,依次加入吡嗪甲酸(化合物IV)、缩合剂、傅酸剂搅拌反应,经后处理得(αR)?(1S,2S,3R,5S)?蒎烷二醇?N?(N ...
【技术特征摘要】
1.一种硼替佐米工艺的改进方法,步骤如下:(1)将N-三氟乙酰基-L-苯丙氨酸(化合物Ⅶ)加入二氯甲烷中,搅拌加入缩合剂、(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸三氟乙酸盐(化合物Ⅵ),加三乙胺调pH值后保温反应,反应完毕后处理得(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物Ⅴ)(2)将(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物Ⅴ)加入甲醇溶液中,搅拌缓慢通入氯化氢气体,减压浓缩出现大量固体,抽滤、得化合物D(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-苯基丙胺基-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯盐酸盐(化合物Ⅲ)(3)将(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-苯基丙胺基-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯盐酸盐(化合物Ⅲ)溶于二氯甲烷溶液中,依次加入吡嗪甲酸(化合物Ⅳ)、缩合剂、缚酸剂搅拌反应,经后处理得(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物Ⅱ)(4)将(αR)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物Ⅱ)溶于甲醇中,搅拌加入正己烷,降温在0-5℃缓慢滴加三氟乙酸水溶液,然后加入异丁基硼酸搅拌反应,反应完毕经后处理后减压浓缩得硼替佐米粗品,再用6倍量乙酸乙酯在氮气保护下,加活性碳脱色,过滤,析晶,抽滤,40℃减压干燥后,得白色无定形固体即为纯净的硼替佐米(化合物Ⅰ)2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(1)中缩合剂为:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、二环已基碳二亚胺(DCC)、3-羟基-1,2,3,苯并三嗪-4(3H)-酮(HOOBT)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(1)中缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯与3-羟基-1,2,3,苯并三嗪-4(3H)-酮或1-羟基苯并三唑中两种的混合物。4.根据权利要求1或3所述的方法,其特征在于步骤(1)中缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或O-苯并三...
【专利技术属性】
技术研发人员:赵志全,提文利,肖月华,
申请(专利权)人:山东新时代药业有限公司,
类型:发明
国别省市:
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