硼替佐米药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种含硼替佐米药物组合物及其制备方法。本发明专利技术药物组合物包含硼替佐米、甘露醇、葡甲胺以及组氨酸，大大提高了硼替佐米溶解度，缩短了药液配制时间，稳定性更优。本发明专利技术工艺简单易行，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药制剂领域，具体涉及一种含硼替佐米药物组合物及其制备方法。
技术介绍
硼替佐米(Bortezomib)，化学名称为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，商品名为万珂(Velcade)，由美国MillenniumPharmaceuticals公司研发。硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，对多种类型癌细胞具有细胞毒性，目前上市剂型为冻干粉针，规格为1mg和3.5mg，主要用于多发性骨髓癌的治疗。专利CN103212055B涉及一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法。专利技术药物组合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂，其中，所述硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂的质量比为1:0.5:1～5:5～20。叔丁醇可使硼替佐米快速溶解，从而能够与甘露醇等多元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯，进而解决硼替佐米冻干粉针剂本身稳定性问题；而氯化钠的加入保证了其在体内正常的生理、生化活动和功能。但是硼替佐米与甘露醇形成与甘露醇酯仍需较长的时间。专利CN102784114A通过硼替佐米与赋形剂混合研磨，使两者充分混合，加入注射用水后，继续搅拌至全部溶解，从而避免使用加热和超声等方法使得硼替佐米溶解，继而有效避免配药过程中杂质的增加。专利CN102292086B采用硼替佐米与氨基丁三醇制成冻干制剂，氨基丁三醇具有助溶作用，但是氨基丁三醇本身为碱性，需加入酸调至人体可接受的pH范围。上述处方和工艺制备的样品，仍存在以下问题：①硼替佐米易氧化，配制过程中易发生氧化反应，导致有关物质快速增长；②硼替佐米水溶性较差，与甘露醇形成甘露醇酯需要较长时间，导致配置时间延长③硼替佐米对水分较为敏感，冻干成品中较高的水分影响产品的其他指标。因此，有必要开发一种可提高硼替佐米溶解时间，缩短药液配制时间的组合物及其制备方法，该组合物和制备方法可提高硼替佐米的稳定性，且工艺简单易行，适合工业化生产。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种含硼替佐米药物组合物及其制备方法。本专利技术的第一个目的是提供一种提高硼替佐米溶解时间，缩短药液配制时间并且能够提高药物稳定性的硼替佐米药物组合物及其制备方法；本专利技术另一个目的是提供一种工艺简单易行，适合工业化生产的含硼替佐米药物组合物的制备方法。具体而言，本专利技术主要通过以下方案实施：本专利技术提供了一种稳定的药物组合物，所述组合物包括有效剂量的硼替佐米、支撑剂甘露醇、助溶剂葡甲胺或或其药学上可接受的药用辅料。优选地，所述硼替佐米与甘露醇的重量比为1：5～10。优选地，所述硼替佐米与葡甲胺的重量比为1：0.5～0.8，优选1：0.5～0.65。优选地，所述硼替佐米药物组合物还包含稳定剂，其中，稳定剂选自组氨酸、谷氨酸或谷胱甘肽。优选地，所述硼替佐米与稳定剂的重量比为1：0.1～1，优选0.5～1。优选地，所述的硼替佐米药物组合物中，各组分的重量百分比如下：优选地，所述的硼替佐米药物组合物中，各组分的重量百分比如下：优选地，所述的硼替佐米药物组合物中，各组分的重量百分比如下：另一方面，本专利技术还提供了硼替佐米药物组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)硼替佐米叔丁醇溶液加入葡甲胺水溶液水中，搅拌至溶解；(2)向步骤(1)中加入甘露醇；(3)任选的，加入稳定剂；(4)加入处方量的水，过滤，灌装，冻干。优选地，包括以下步骤：(1)硼替佐米叔丁醇溶液加入葡甲胺水溶液水中，搅拌至溶解；(2)补加注射用水至80％处方量的注射用水，向步骤(1)中加入甘露醇，搅拌至溶解；(3)任选的，加入稳定剂；(4)补加注射用水至100％处方量的注射用水，搅拌均匀，得中间体药液；(5)中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得硼替佐米冻干粉针剂。优选地，所述冷冻干燥过程如下：预冻阶段：-45℃保温2～4小时，-25℃保温3～6小时；一次升华：-30℃保持8～12小时，-20℃保持20～26小时，-10℃保持3～6小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持4～6小时。本专利技术通过加入葡甲胺并通过控制硼替佐米与葡甲胺的重量比，实现了硼替佐米的快速溶解；另外通过加入组氨酸、谷氨酸或谷胱甘肽等氨基酸，特别是组氨酸的加入以及制备工艺的优化，大大提高了硼替佐米的组合物的稳定性。具体实施方式以下实施例进一步描述本专利技术的技术方案。本专利技术实施例是为了说明本专利技术而做出，而不是对本专利技术的限制，所以在本专利技术的方法前提下对本专利技术的技术方案进行修改或等同替换均属于本专利技术的保护范围。实施例1制备方法：室温条件下，1.0g硼替佐米溶于50mL叔丁醇，0.5g葡甲胺溶于100mL注射用水，缓慢加入至硼替佐米叔丁醇溶液中，补加注射用水至800ml，加入甘露醇6.0g，搅拌至溶解，补加注射用水至1000ml，得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。其中冷冻干燥过程如下：预冻阶段：-45℃保温2.5小时，-25℃保温3小时；一次升华：-30℃保持11小时，-20℃保持25.5小时，-10℃保持4小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持5小时。实施例2制备方法：室温条件下，1.0g硼替佐米溶于50mL叔丁醇，0.6g葡甲胺溶于100mL注射用水，缓慢加入至硼替佐米叔丁醇溶液中，补加注射用水至800ml，加入甘露醇8.0g，搅拌至溶解，补加注射用水至1000ml，得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。冻干过程采用实施例1下冻干工艺。实施例3制备方法：室温条件下，1.5g硼替佐米溶于100mL叔丁醇，0.8g葡甲胺溶于150mL注射用水，缓慢加入至硼替佐米叔丁醇溶液中，补加注射用水至800ml，加入甘露醇8.0g和0.2g组氨酸，搅拌至溶解，补加注射用水至1000ml，得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。冻干过程采用实施例1下冻干工艺。实施例4制备方法：室温条件下，1.5g硼替佐米溶于100mL叔丁醇，0.8g葡甲胺溶于150mL注射用水，缓慢加入至硼替佐米叔丁醇溶液中，补加注射用水至800ml，加入甘露醇8.0g和0.7g组氨酸，搅拌至溶解，补加注射用水至1000ml，得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。冻干过程采用实施例1下冻干工艺。实施例5制备方法：室温条件下，3.5g硼替佐米溶于200mL叔丁醇，2.1g葡甲胺溶于250mL注射用水，缓慢加入至硼替佐米叔丁醇溶液中，补加注射用水至800ml，加入甘露醇20.0g和3.0g组氨酸，搅拌至溶解，补加注射用水至1000ml，得中间体药液；中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针剂。冻干过程采用实施例1下冻干工艺。实施例6制备方法：室温条件下，3.5g硼替佐本文档来自技高网...

【技术保护点】
硼替佐米药物组合物，包含硼替佐米、甘露醇、葡甲胺或其药学上可接受的药用辅料。

【技术特征摘要】
1.硼替佐米药物组合物，包含硼替佐米、甘露醇、葡甲胺或其药学上可接受的药用辅料。2.根据权利要求1所述的硼替佐米药物组合物，其特征在于，所述硼替佐米组合物还包含稳定剂。3.根据权利要求1所述的硼替佐米药物组合物，其特征在于，所述硼替佐米与甘露醇的重量比为1：5～10。4.根据权利要求1所述的硼替佐米药物组合物，其特征在于，所述硼替佐米与葡甲胺的重量比比为1：0.5～0.8，优选1：0.5～0.65。5.根据权利要求2所述的硼替佐米药物组合物，其特征在于，所述硼替佐米与稳定剂的重量比为1：0.1～1，优选1：0.5～1。6.根据权利要求1或2所述的硼替佐米药物组合物，其特征在于，各组分的重量百分比如下：硼替佐米5～15%甘露醇65～85%葡甲胺2～10%稳定剂0～10%。7.根据权利要求6所述的硼替佐米药物组合物，其特征在于，各组分的重量百分比如下：硼替佐米10～15%甘露醇70～85%葡甲胺5～10%稳定剂0～10%。8.根据权利要求6所述的硼替佐米药物组合物，其特征在于，各组分的重量百分比如下：硼替佐米10～15%甘露醇70～85%葡甲胺5～10%稳定剂5～10%。9.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙长安，王小雷，袁恒立，孙运栋，孟文娟，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32