一种罗米地辛脂微球制剂及其制备方法技术

本申请涉及一种罗米地辛脂微球制剂及其制备方法。其可包含罗米地辛、注射用油、乳化剂、稳定剂、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水。本发明专利技术的罗米地辛脂微球制剂具有良好的稳定性和缓释特性，提高了罗米地辛的靶向性，降低了其毒副作用。

【技术实现步骤摘要】

本申请涉及药物制剂领域，具体而言，涉及一种罗米地辛脂微球制剂及其制备方法。
技术介绍
罗米地辛，英文名为Romidepsin，其化学名称为(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-乙叉基-4,21-二异丙基-2-氧杂-12,13-二硫-5,8,20,23-四氮杂双环[8,7,6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-五酮，分子式为C24H36N4O6S2，是一种双环四肽，具有稳定的疏水结构，其结构中特有的二硫键是发挥活性的关键基团。罗米地辛是一种组蛋白脱乙酰化酶(HDACs)抑制剂，作为孤儿药于2009年11月5日获得美国FDA批准上市，是继皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)治疗药伏立诺他(vorinostat)之后在美国获准上市的第2个HDACs抑制剂，主要用于至少接受过1种其他类型全身性治疗的同时或之后的进行性、持续性、复发性皮肤T细胞淋巴瘤。其化学结构如下：罗米地辛能特异性地与HDACs结合，抑制HDAC1和HDAC2的活性，且对两者的选择性相似；催化组蛋白或非组蛋白中已被乙酰化的赖氨酸残基脱乙酰基；调控肿瘤细胞基因的表达；诱导肿瘤细胞分化、阻滞肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡。罗米地辛在体内增加组蛋白H3和H4的乙酰化，抑制H-a ras激活的N H3T3的细胞生长水 平，并能有效诱导p21WAF1/CIP1的表达，阻滞肿瘤细胞周期。p21WAF1/CIP1是细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)的天然抑制剂，能抑制CDKs的活性，导致细胞周期G1/S期的停滞。罗米地辛还诱导H sp90乙酰化，降低肿瘤蛋白水平和突变异种的表达，抑制E rbB1和E rbB2以及类风湿性因子(Raf1)，对多种血液肿瘤和实体瘤都具有明显的杀伤作用。现已上市的注射用罗米地辛冻干药物组合物是粉针剂，商品名为Istodax，其以28天为一个疗程，在第1、8和15天分别在4小时过程中静脉输注给药，病人用药的顺应性差；容易引起心室激动总时间(Q-T间期)比基线水平值延长的风险。因此，降低罗米地辛副作用、改善病人顺应性且便于工业化生产对于罗米地辛药物的研究和开发而言具有重要意义。脂微球，也称为亚微乳，是一种以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封的微粒分散体系，其平均粒径为200nm左右。脂微球可以提高药物的稳定性、延长药物作用时间和降低毒副作用，并具有良好的靶向性等特点。据检索，目前尚且没有关于罗米地辛脂微球制剂的相关报道。
技术实现思路
本专利技术一方面提供一种罗米地辛脂微球(亚微乳)制剂。其可通过注射途径给药，例如静脉注射、皮下注射或肌内注射等途径。此外，本专利技术的脂微球制剂可以是含水的液体制剂形式即脂微球液体制剂，例如脂微球注射液，也可以是临用前复溶为液体制剂的干燥形式，例如脂微球冻干制剂。在一个实施方案中，本专利技术提供一种罗米地辛脂微球制剂，其包含罗米地辛、注射用油、乳化剂和注射用水。优选，各组分的重量百分比为：罗米地辛0.05～6.0％，注射用油2～40％，乳化剂0.2～10％。更优选，各组分的重量百分比为：罗米地辛0.1～3.0％，注射用油5～25％，乳化剂0.5～5％。在另一实施方案中，本专利技术的罗米地辛脂微球制剂中还包含稳定剂。优选稳定剂的重量百分比为0.01～5％，更优选0.05～1％。在另一实施方案中，本专利技术的罗米地辛脂微球制剂中还包含等渗 调节剂和/或pH调节剂。优选等渗调节剂的重量百分比为0.05～20％，更优选0.1～10％。在另一实施方案中，本专利技术的罗米地辛脂微球制剂，由以下重量百分比的物质组成：罗米地辛0.05～6.0％，注射用油2～40％，乳化剂0.2～10％，稳定剂0.01～5％，等渗调节剂0.05～20％，pH调节剂，余量为注射用水。作为优选，本专利技术的罗米地辛脂微球制剂，由以下重量百分比的物质组成：罗米地辛0.1～3.0％，注射用油5～25％，乳化剂0.5～5％，稳定剂0.05～1％，等渗调节剂0.1～10％，pH调节剂，余量为注射用水。其中，所述注射用油选自矿物油、植物油、中性类脂、甾醇衍生物、动物油和合成油中的一种或多种的混合物；优选玉米油、大豆油、红花油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油、茶油、薏苡仁油、麻油、鱼油、鸦胆子油和中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种的混合物；更优选大豆油、中链脂肪酸甘油三酯或者二者的混合物。所述乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和合成磷脂中的一种或者多种的混合物，优选大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或者二者的混合物。优选大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的混合比例为1:3到3:1，更优选1:2-1:1。所述稳定剂选自油酸或其盐如油酸钠、乙醇、丙二醇、抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐中的一种或多种的混合物。优选乙醇、丙二醇或二者的混合物。所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、氯化钠、山梨醇、甘露醇、木糖醇、蔗糖或海藻糖中的一种或多种的混合物。所述pH调节剂选自氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、醋酸和醋酸钠中的一种或多种的混合物，优选氢氧化钠。本专利技术的罗米地辛脂微球，其粒径范围为100～300nm，pH值为5.0～8.0，Zeta电位绝对值为10～50mV。优选粒径范围为150～250nm，pH值为6.5～7.5，Zeta电位绝对值为20～30mV。本专利技术另一方面提供上述罗米地辛脂微球制剂的制备方法，包括 如下步骤：(1)油相的制备：称取处方量的罗米地辛、注射用油和乳化剂以及任选的稳定剂置于容器中，高速剪切，加热搅拌，使各组分完全溶解，制得油相；(2)水相的制备：称取处方量的注射用水作为水相；或者将处方量的等渗调节剂加入处方量的注射用水中，使其完全溶解，制成水相；(3)初乳的制备：在高速搅拌下，将油相和水相混合，制得初乳；并任选采用pH调节剂调节初乳的pH值；(4)亚微乳的制备：将初乳进行高压均质，制得亚微乳；(5)分装和灭菌：充氮气分装，热压灭菌或过滤灭菌后，得罗米地辛脂微球液体制剂；以及任选地(6)冷冻干燥：将步骤(5)所得罗米地辛脂微球制剂冷冻干燥，得到罗米地辛脂微球冻干制剂。在一优选实施方案中，步骤(1)油相的制备具体为：称取处方量的罗米地辛、注射用油和乳化剂以及任选的稳定剂置于容器中，高速剪切1～10分钟，在30～80℃下加热搅拌，使其完全溶解，制得油相。在一优选实施方案中，步骤(2)水相的制备具体为：称取处方量的等渗调节剂，加入处方量的注射用水，在30～80℃下加热搅拌，使其完全溶解，制得水相。在一优选实施方案中，步骤(4)亚微乳的制备具体为：将初乳转移至高压均质机中，采用300～800bar的压力高压均质化制得亚微乳；在一优选实施方案中，步骤(6)冷冻干燥具体为：匀速降温至-30℃至-60℃，保持该温度2-6小时，然后在15℃至30℃进行干燥，得罗米地辛脂微球冻干制剂。在另一具体实施方案中，本专利技术的罗米地辛脂微球制剂的制备方法，包含以下步骤：(1)油相的制备：称取处方量的罗米地辛、注射用油、乳化剂和稳定剂置于烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切1～10分钟，在磁力搅拌水浴锅中在30～80℃下加热搅拌，搅拌速度为300～1000rpm，使其完全溶解，制得油相；(2)水相的制备：称取处方量的等渗调节剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种罗米地辛脂微球制剂，其特征在于，包含罗米地辛、注射用油、乳化剂和注射用水；优选各组分的重量百分比为：罗米地辛0.05～6.0％，注射用油2～40％，乳化剂0.2～10％；更优选各组分的重量百分比为：罗米地辛0.1～3.0％，注射用油5～25％，乳化剂0.5～5％。

【技术特征摘要】
1.一种罗米地辛脂微球制剂，其特征在于，包含罗米地辛、注射用油、乳化剂和注射用水；优选各组分的重量百分比为：罗米地辛0.05～6.0％，注射用油2～40％，乳化剂0.2～10％；更优选各组分的重量百分比为：罗米地辛0.1～3.0％，注射用油5～25％，乳化剂0.5～5％。2.根据权利要求1的罗米地辛脂微球制剂，其特征在于，还包含稳定剂；优选稳定剂的重量百分比为0.01～5％，更优选0.05～1％；或者还包含等渗调节剂和/或pH调节剂；优选等渗调节剂的重量百分比为0.05～20％，更优选0.1～10％。3.根据权利要求1的罗米地辛脂微球制剂，其特征在于，由以下重量百分比的物质组成：罗米地辛0.05～6.0％，注射用油2～40％，乳化剂0.2～10％，稳定剂0.01～5％，等渗调节剂0.05～20％，pH调节剂，余量为注射用水；优选由以下重量百分比的物质组成：罗米地辛0.1～3.0％，注射用油5～25％，乳化剂0.5～5％，稳定剂0.05～1％，等渗调节剂0.1～10％，pH调节剂，余量为注射用水；且优选所述注射用油选自矿物油、植物油、中性类脂、甾醇衍生物、动物油和合成油中的一种或多种的混合物；更优选玉米油、大豆油、红花油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油、茶油、薏苡仁油、麻油、鱼油、鸦胆子油和中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种的混合物；最优选大豆油、中链脂肪酸甘油三酯或者二者的混合物；所述乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和合成磷脂中的一种或者多种的混合物；更优选大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或者二者的混合物；所述稳定剂选自油酸或其盐如油酸钠、乙醇、丙二醇、抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐中的一种或多种的混合物；更优选乙醇、丙二醇或二者的混合物；所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、氯化钠、山梨醇、甘露醇、木糖醇、蔗糖或海藻糖中的一种或多种的混合物；所述pH调节剂选自氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸、
\t盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、醋酸和醋酸钠中的一种或多种的混合物；更优选氢氧化钠。4.根据权利要求1-3中任一项的罗米地辛脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂是含水的液体制剂形式，例如脂微球注射液，或者是临用前复溶为液体制剂的干燥形式，例如脂微球冻干制剂。5.一种制备权利要求1-4中任一项所述的罗米地辛脂微球制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)油相的制备：称取处方量的罗米地辛、注射用油...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜携国，陶安进，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44