一种药用级多功能树脂微球的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种药用级多功能树脂微球的制备方法及其在制药领域的应用，其制备过程包括：微球共聚体的制备、粒径筛分、微球共聚体磺化、树脂微球的纯化。其特征在于所制备树脂微球达到药用级别，具有很好的圆整度和机械强度，粒径范围为20μm‑120μm，堆密度范围为0.8g/cm

Method for preparing medicinal grade multifunctional resin microsphere

The invention relates to a preparation method of a multifunctional pharmaceutical grade resin microspheres and its application in the pharmaceutical field, the preparation process comprises: purification of microspheres copolymer preparation, particle size sieving, microspheres copolymer resin microspheres, sulfonated. It is characterized in that the preparation of resin microspheres reached the medical level, has good roundness and mechanical strength, particle size is 20 m 120 m, the bulk density is in the range of 0.8g/cm

【技术实现步骤摘要】
一种药用级多功能树脂微球的制备方法
本专利技术涉及一种药用级多功能树脂微球，其制备方法及其作为新型药用辅料在制药领域的应用
技术介绍
聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂已广泛用于水的净化、化合物的分离纯化及药物等多种领域。其中，作为口服缓控释混悬剂的辅料，聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂在国外已有药用规格辅料提供，如罗门哈斯(Rohm&Haas)和陶氏化学(DowChemical)均生产药用级树脂。目前生产的树脂粒径多在400-2000μm范围，需经粉碎方能达到制剂载体所需要的粒径，而粉碎会部分地破坏树脂的结构，将树脂表面活性基团磺酸根破坏，并产生新的表面，产生大量破碎的类玻璃碎屑样颗粒，这种类似碎玻璃状的药用树脂在制药领域应用起来有很多缺陷，破碎后的树脂失去了圆整度，流动性变差、粒度分布变宽、密度也是去均一性，实际载药、Wuster包衣、做成口服制剂过程中出现了诸多问题，载药不均匀、包衣时因为破碎后的棱角及密度不均匀等因素，收率很低，而且极易破碎，造成药物倾泻，无法很好地实现调释和控制制剂的制备，造成极大的浪费，给制剂工作者造成很大困扰，做成的药物制剂稳定性差，口感不佳，应用受到很大限制；专利CN101864019公开了一种制备聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂的方法，多次实际试验结果发现，用该方法制备的聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂圆整度不好，粒度分布无法达到要求，而且颗粒偏大，杂质很多，通过显微镜下观察，为非微球形离子交换树脂，这种方法合成的聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂用作制剂载体时，会造成上药不均匀，影响药物释放；用于口服药物时，还会影响口感。如果不能采取有效的杂质处理工艺，还可能影响到用药的安全性。本专利技术提供一种药用级多功能树脂微球的制备方法及其在制药领域的应用，其制备过程包括：微球共聚体的制备、粒径筛分、微球共聚体磺化、树脂微球的纯化。其特征在于所制备树脂微球达到药用级别，具有很好的圆整度和机械强度，粒径范围为20μm-120μm，堆密度范围为0.8g/cm3-2.0g/cm3，表面临界稳定性在10-12°范围。将其应用到制药领域，可实现载药功能，、辅助治疗功能、wuster包衣功能。药学领域应用优势在于，设计给药方式多，功能性强，由于其粒径范围窄而小，圆整度度高，制备成药物制剂口感佳，适应性强，能实现掩味剂、干混悬剂、混悬液、缓释混悬液等各种剂型的制备，特别适用于儿童、老年人等吞咽困难，对口感要求较高的人群。
技术实现思路
本专利技术的旨在提供一种药用级多功能树脂微球，并可以顺利地应用于载药、辅助治疗、Wuster包衣等多个制药领域，克服现有技术生产得到树脂缺陷，使其具有高圆整度、合适的粒径范围、合适的堆密度范围，很强的机械性能和物理性能，完全满足我们新型给药技术所需要的专用新型辅料，为改良型新药另辟蹊径。本专利技术提供一种药用级多功能树脂微球的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：微球共聚体的制备、粒径筛分、微球共聚体磺化、树脂微球的纯化。其中，所述微球共聚体的制备以悬浮聚合作为聚苯乙烯微球合成的聚合方法，其中的分散剂和搅拌剪切力是影响和控制粒度的两大重要因素，此外，聚合温度、引发剂用量、单体-溶剂比、转化率等聚合条件也会对所得微球粒度产生影响，为此本专利技术提供了上述制备参数以达到最佳结果。根据本专利技术的方法，优选的，其中(1)共聚珠体的制备以苯乙烯(St)和二乙烯基苯(DVB)的混合体系为聚合物单体，溶剂选定为水；引发剂选定为半衰期适当的过氧类引发剂—过氧化苯甲酰(BPO)；分散剂选定为无毒水溶性聚合物—聚乙烯醇。聚合过程分前聚合和后聚合两个阶段完成。前聚合阶段，在合适的温度下，同时通过引发剂引发和热引发在每个悬浮液滴内部完成自由基聚合过程，使转化率达到一定程度。后聚合阶段，升高温度进一步熟化一定时间，使聚合充分。最优选的，(1)共聚珠体的制备，方法如下：按照溶剂、分散剂、单体、引发剂的顺序依次加入反应釜中，之后升温至前聚合阶段反应温度60-80℃，反应2-4h后，缓慢升温(2-4h内)至后聚合阶段温度(80-90℃)，继续反应4-6h，结束聚合过程。所得产物经过滤得到共聚珠体，干燥后，用不同目数的筛网对产品进行粒径筛分后称重、评价。最终可获得较优的悬浮聚合工艺参数范围为：单体配比：St：DVB＝25-35:1(摩尔比)；PVA用量：3.2-5.0％(相对于单体，wt％)；BPO用量：3.5-5.5％(相对于单体，wt％)；前聚合温度：60-80℃；后聚合温度：80-90℃；水：300-550％(相对于单体，wt％)；搅拌速率：200-800r/min。所得产物经过滤得到共聚珠体，干燥。(2)粒径筛分用不同目数的筛网对共聚珠体进行粒径筛分后称重。(3)微球共聚体磺化，方法如下：此过程中，溶胀的目的是为了使微球内部也能与磺化试剂接触，达到充分磺化的效果；磺化处理后得到的是磺酸化的交联聚苯乙烯微球，通过之后的中和过程转化为交联聚苯乙烯磺酸钠。交联聚苯乙烯微球的磺化处理是通过磺化试剂与聚苯乙烯侧基—芳环发生的亲电取代反应实现。其中磺化试剂的亲电能力，磺化试剂与微球的配比，磺化温度和磺化时间等因素都会影响到微球的磺化程度，从而改变交联聚苯乙烯磺酸钠微球的钾离子交换容量。优选的，所述微球共聚体磺化，以浓硫酸作为磺化试剂，方法如下：将交联聚苯乙烯微球与溶胀剂(1,2-二氯乙烷)混合，溶胀30-80min后，加入浓硫酸，通过分步磺化的方法(70-80℃4-6h，80-90℃2-4h，90-110℃2-4h)，对其进行磺化，减压蒸馏祛除溶胀剂后，经水洗，NaOH溶液(4-10％)中和，最终将树脂逐步转变为稳定的交联聚苯乙烯磺酸钠结构。最优选的磺化工艺参数为：将需求尺径的交联聚苯乙烯微球与溶胀剂(1,2-二氯乙烷)混合，溶胀30-80min后，加入磺化试剂(浓硫酸)，通过分步磺化的方法(70-80℃4-6h，80-90℃2-4h，90-110℃2-4h)，选定PS微球(g)：二氯乙烷(mL)：浓硫酸(mL)＝1:0.8-2:1.5-5.5为适宜的浓硫酸加入配比。适宜的硫酸浓度为90～98％(wt％)之间为宜，减压蒸馏祛除溶胀剂后，经水洗，NaOH溶液(4-10％)中和，最终得交联聚苯乙烯磺酸钠。(4)交联聚苯乙烯磺酸钠微球纯化，方法如下：纯化工艺以丙酮为纯化溶剂，双氧水为主要漂白剂，按照微球(g)：丙酮(mL)＝1:1-5的比例，20-50℃纯化12-48h，在保证pH值＝10～11的条件下，以配比为5％H2O2：5％Na2SiO3：0.3％EDTA：2％NaOH＝10-20:1-5:1-5:1的漂白剂，30-60℃漂白4-12h。本专利技术的药用级多功能树脂微球为新型药用辅料，在制药领域应用主要包括，载药功能，即与离子型药物形成药物树脂复合物，进入人体后在一定的例子环境下实现调释和控释给药；辅助治疗功能，即与人体过量的例子发生结合，治疗高钾、钠等症；wuster包衣辅料，即以空白细微丸芯或者载药细微丸芯的形式进行功能性包衣，制备细微丸，进入人体后在一定的例子环境下实现调释和控释给药。本专利技术的药用级多功能树脂微球为新型药用辅料在制药领域应用的优势在于，设计给药方式多，功能性强，由于其粒径范围窄而小，圆整度度高，制备成药物制剂口感佳，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用级多功能树脂微球的制备方法，其过程包括：微球共聚体的制备、粒径筛分、微球共聚体磺化、树脂微球的纯化。

【技术特征摘要】
1.一种药用级多功能树脂微球的制备方法，其过程包括：微球共聚体的制备、粒径筛分、微球共聚体磺化、树脂微球的纯化。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：其中(1)共聚珠体的制备以苯乙烯(St)和二乙烯基苯(DVB)的混合体系为聚合物单体，溶剂选定为水；引发剂选定为半衰期适当的过氧类引发剂—过氧化苯甲酰(BPO)；分散剂选定为无毒水溶性聚合物—聚乙烯醇；聚合过程分前聚合和后聚合两个阶段完成。前聚合阶段，在合适的温度下，同时通过引发剂引发和热引发在每个悬浮液滴内部完成自由基聚合过程，使转化率达到一定程度。后聚合阶段，升高温度进一步熟化一定时间，使聚合充分。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：其中(1)共聚珠体的制备，方法如下：按照溶剂、分散剂、单体、引发剂的顺序依次加入反应釜中，之后升温至前聚合阶段反应温度60-80℃，反应2-4h后，缓慢升温(2-4h内)至后聚合阶段温度(80-90℃)，继续反应4-6h，结束聚合过程。所得产物经过滤得到共聚珠体，干燥。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是：其中(1)共聚珠体的制备，悬浮聚合工艺参数范围为：单体配比：St：DVB＝25-35:1(摩尔比)；PVA用量：3.2-5.0％(相对于单体，wt％)；BPO用量：3.5-5.5％(相对于单体，wt％)；前聚合温度：60-80℃；后聚合温度：80-90℃；水：300-550％(相对于单体，wt％)；搅拌速率：200-800r/min。所得产物经过滤得到共聚珠体，干燥。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：其中(2)粒径筛分用不同目数的筛网对共聚珠体进行粒径筛分后称重。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：其中(3)微球共聚体磺化，方法如下：交联聚苯乙烯微球的磺化处理是通过磺化试剂与聚苯乙烯侧基—芳环发生的亲电取代反应实现。其中磺化试剂的亲电能力，磺化试剂与微球的配比，磺化温度和磺化时间等因素都会影响到微球的磺化程度，从而改变交联聚苯乙烯磺酸钠微球的钾离子交换容量。7.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：李锐，孙卫东，牛冰，姚双会，
申请(专利权)人：河南中帅医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41