一种氢溴酸加兰他敏工业化制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氢溴酸加兰他敏的制备方法。本发明专利技术的制备方法包括以下步骤：(1)将消旋体那维定为原料，加入拆分溶剂得到左旋那维定；(2)将左旋那维定经三仲丁基硼氢化锂还原得加兰他敏游离碱，进一步与氢溴酸反应得氢溴酸加兰他敏。

【技术实现步骤摘要】
一种氢溴酸加兰他敏工业化制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种氢溴酸加兰他敏的制备方法。
技术介绍
加兰他敏是一个明确的具有选择性、竞争性及可逆性的乙酰胆碱脂酶抑制剂。另外还可提高体内乙酰胆碱对烟碱能受体的作用，其机制可能在于对烟碱型胆碱能受体进行变构调节，以上作用机制增强了阿尔海默型老年痴呆患者胆碱能系统的活性，同时改善患者的认知功能。加兰他敏作为抗阿尔茨海默氏症(AD)药物于2000年7月被欧盟批准后首次在英国、爱尔兰上市。氢溴酸加兰他敏片于2001年2月28日通过FDA批准上市，商品名为RAZADYNE，在美国主要用于治疗轻度或中度的阿尔茨海默氏病。在我国，加兰他敏口服常释剂型和注射剂已列入国家医保目录乙类。本品目前已在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物，具有广泛的市场应用前景。现有的制备方法：1)US2006/0009640A1和US6369238B1先制备外消旋体加兰他敏，然后用D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸((+)para-toluoyltartaricacidmonohydrate)进行手性转化，产率低，手性试剂成本高，不适合大规模生产。2)OrganicProcessReserch&Development，1999，3，425由(-)-那维定合成(-)-加兰他敏时，使用立体选择性还原剂L-Selectride，L-Selectride国内无生产厂家，需要进口，价格昂贵且不易得到。3)阎家麒：CN1554658A和刘涛等：浙江大学学报，2006，40:520制备外消旋体加兰他敏，外消旋体加兰他敏并非是天然产物，无选择性胆碱酶抑制作用，而且合成得到的也并非是外消旋体加兰他敏一种产物，还有一种加兰他敏产物存在，二者分离极为困难。4)CN200810020491中用6-溴异香醛和酪胺为起始原料，两者先缩合还原，然后甲酰化、氧化、环合制得那维定衍生物，经还原得到消旋那维定，消旋那维定用少量(-)-那维定进行手性诱导，生成(-)-那维定，再用手性试剂(-)-N-甲基麻黄素还原不饱和酮，可以以较高的ee值获得光学活性的醇，从而很容易地得到(-)-加兰他敏。现有的制备方法存在的问题在于：1)US2006/0009640A1和US6369238B1提供的合成方法，产率低，手性试剂成本高，不适合大规模生产。2)OrganicProcessReserch&Development，1999，3，425由(-)-那维定合成(-)-加兰他敏时，使用立体选择性还原剂L-Selectride，L-Selectride国内无生产厂家，需要进口，价格昂贵且不易得到。3)阎家麒：CN1554658A和刘涛等：浙江大学学报，2006，40:520制备外消旋体加兰他敏，分离极为困难。4)CN200810020491中提供的合成方法，路线长，操作复杂，收率低。本专利技术主要改进的地方在于：本专利技术提供一种氢溴酸加兰他敏的制备方法，合成路线短，操作简单，原料易得。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氢溴酸加兰他敏的制备方法。本专利技术所述的制备方法，包括以下步骤：(1)以消旋体那维定为原料，加入拆分溶剂得到左旋那维定；(2)将左旋那维定经三仲丁基硼氢化锂还原得加兰他敏游离碱，进一步与氢溴酸反应得氢溴酸加兰他敏。其中，拆分溶剂为乙醇与三乙胺的混合液，乙醇和三乙胺的体积比为5-10：1；拆分溶剂的用量为消旋体那维定质量的5-10倍。其中，拆分反应温度为30-50℃。其中，三仲丁基硼氢化锂的用量，为左旋体那维定质量的0.5-1.0倍，反应温度为15-25℃。优选的，本专利技术的制备方法，包括以下步骤：(1)左旋那维定：在反应瓶中加入体积比为5-10：1的乙醇-三乙胺混合液，随后加入那维定，加热至回流，再加入左旋那维定，降温，搅拌得到悬浊液，将悬浊液浓缩，减压过滤，并用冰乙醇洗涤，干燥，得到左旋那维定；(2)氢溴酸加兰他敏的合成：在氩气保护下，向反应瓶内加入1M三仲丁基硼氢化锂-四氢呋喃，和无水四氢呋喃的混合溶液，分批加入左旋那维定，搅拌，滴加乙醇，抽滤，将所有得到的溶液合并，加入乙醇，开始滴加氢溴酸溶液，加入左旋氢溴酸加兰他敏晶种，抽滤，乙醇洗涤，抽干后，得到滤饼，将滤饼干燥得到氢溴酸加兰他敏。进一步优选，本专利技术的制备方法，包括以下步骤：(1)左旋那维定：在反应瓶中加入体积比为9：1的乙醇-三乙胺混合液1200ml，随后加入100g那维定，加热至回流，然后体系降温至65-68℃，加入1g左旋那维定，降温至40℃，搅拌3小时，悬浊液在40℃左右浓缩至原体积的三分之一，浓缩液体系降温至5-10℃，减压过滤，并用0-5℃的冰乙醇洗涤，60℃减压干燥，得到左旋那维定80.3g；(2)氢溴酸加兰他敏的合成：在氩气保护下，向反应瓶内加入1M三仲丁基硼氢化锂-四氢呋喃345ml和75ml无水四氢呋喃的混合溶液，降温至-20℃，保持-15℃左右，分批加入80g左旋那维定，体系在-15℃下保温搅拌30min，然后体系升温至20℃，搅拌1小时得到琥珀色溶液，滴加29ml乙醇，控温30℃，保持30min，抽滤，滤饼用95ml四氢呋喃洗涤，将所有得到的溶液合并，加入95ml乙醇，降温到0℃，开始滴加氢溴酸溶液，控温在20℃以下，调节pH小于1，加入左旋氢溴酸加兰他敏晶种，0-5℃保温结晶1小时，抽滤，乙醇洗涤，抽干后，得到滤饼，将滤饼60℃干燥得到氢溴酸加兰他敏101.3g。本专利技术相对于现有制备方法而言，具有哪些有益效果：本专利技术克服现有工艺中存在的，成本高，原料不易得到，合成路线长收率低等缺陷，提供一种有效的制备氢溴酸加兰他敏的方法，本专利技术提供的方法原料易得，步骤短，反应条件温和。附图说明图1是氢溴酸加兰他敏的HNMR图谱图2是氢溴酸加兰他敏的CNMR图谱图3是氢溴酸加兰他敏的高分辨质谱图具体实施方式下面结合实施具体实例，进一步说明本专利技术，应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例中用到的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。实施例1化合物左旋那维定的制备反应瓶中加入的乙醇-三乙胺混合液(9：1)，那维定，加热至回流，然后体系降温至65-68℃，加入1g左旋那维定，降温至40℃，搅拌3小时。悬浊液在40℃左右浓缩至原体积的三分之一，浓缩液体系降温至5-10℃，减压过滤，并用0-5℃的冰乙醇洗涤。60℃减压干燥，得到产品。实施例2氢溴酸加兰他敏制备的合成氩气保护下向反应瓶内加入1M三仲丁基硼氢化锂-四氢呋喃，无水四氢呋喃，混合物降温至-20℃，保持-15℃左右，分批加入左旋那维定(约2h)，体系在-15℃下保温搅拌30min。然后体系升温至20℃，搅拌1小时得到琥珀色溶液，滴加乙醇，控温30℃，保持30min。抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，将所有得到的溶液合并，加入乙醇，降温到0℃，开始滴加氢溴酸溶液，控温在20℃以下，调节pH小于1，加入左旋氢溴酸加兰他敏晶种，0-5℃保温结晶1小时，抽滤，乙醇洗涤，抽干后，得到滤饼，将滤饼60℃干燥得到氢溴酸加兰他敏。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氢溴酸加兰他敏的制备方法，包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种氢溴酸加兰他敏的制备方法，包括以下步骤：(1)将消旋体那维定为原料，加入拆分溶剂得到左旋那维定；(2)将左旋那维定经三仲丁基硼氢化锂还原得加兰他敏游离碱，进一步与氢溴酸反应得氢溴酸加兰他敏。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，拆分溶剂为乙醇与三乙胺的混合液。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，拆分溶剂的用量为消旋体那维定质量的5-10倍。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，拆分溶剂中乙醇：三乙胺＝5-10：1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(1)拆分反应温度为30-50℃。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(2)三仲丁基硼氢化锂的用量，为左旋体那维定质量的0.5-1.0倍，反应温度为15-25℃。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)左旋那维定：在反应瓶中加入体积比为9：1的乙醇-三乙胺混...

【专利技术属性】
技术研发人员：李锐，牛冰，刘杰，李世文，姚双汇，
申请(专利权)人：河南中帅医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41