硼替佐米冻干粉针剂及其制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种含硼替佐米的冻干粉针制备工艺。本发明专利技术冻干粉针包含硼替佐米和甘露醇，通过控制制备过程中溶液的含氧量和冻干工艺，极大增加了硼替佐米冻干粉针的稳定性，缩短了冻干粉针的复溶时间。本发明专利技术工艺简单易行，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种含硼替佐米活性成分冻干粉针的制备工艺。
技术介绍
硼替佐米（Bortezomib），化学名称为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，商品名为万珂（Velcade），由美国MillenniumPharmaceuticals公司研发。硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，对多种类型癌细胞具有细胞毒性，目前上市剂型为冻干粉针，规格为1mg和3.5mg，本品在临床上应采用0.9%氯化钠注射液复溶，以静脉或皮下注射两种给药方式给药，主要用于多发性骨髓癌的治疗。专利CN105056205A涉及一种含硼替佐米的药物组合物及其制备方法。该组合物包含硼替佐米，甘露醇和叔丁醇。通过预冻、升华干燥1、升华干燥2和解析干燥四个阶段进行冷冻干燥。其中预冻温度-75～-50℃，保持2～6h；升华干燥1，-35～-30℃，保持时间8～12h；升华干燥2，4～8h升温至0℃；解析干燥，2～6h升温至30～40℃，保持4～8h；其中升华干燥阶段真空度≤其中升华干mbar，解析干燥阶段真空度≤解析干燥mbar。专利CN103070835B涉及一种含硼替佐米的冻干粉针及其制备方法。该冻干粉针包含硼替佐米、甘露醇和叔丁醇。该专利技术所有制备过程均处于充氮保护状态下。所述冻干主要包括以下步骤：-52～-42℃，保持1～5h；3～10h升温至-35～-25℃，保温5～15h；1～5h升温至-20～-10℃，保温3～10h；1～10分钟升温至25～45℃，保温3～10h。专利CN103212055B所述药物药物组合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂。制备方法首先是将硼替佐米加入至配液罐，再加入叔丁醇，所得混悬液加热至40～50℃保持3～8min使药物完全溶解，得到溶液；在上述溶液中加入注射用水，加入赋形剂和氯化钠，搅拌溶解，补加注射用水至全量，搅拌至均匀，过0.22μm微孔滤膜，得滤液。灌装，低温冷冻干燥，充氮气，压塞，轧盖，包装，得冻干粉针。其中冷冻干燥包括预冻阶段：-35冷冻℃，保持3～5h；一次干燥阶段：0.25℃/min升温至-3±2℃，保温3～5h；二次干燥阶段：0.35℃/min升温至18±2℃，保温0.5～1h，再以0.7℃/min升温至37±2℃，保温3～5h。但是，按上述工艺制备的样品，仍存在以下问题：①预冻阶段温度较为单一，容易导致冻干样品药物分散不均匀；②硼替佐米易氧化，充氮可保护硼替佐米发生氧化反应，但是未标明氧气含量限度；③硼替佐米热稳定性较差，若将其混悬液加热，容易引起杂质含量的增加，从而影响产品质量。因此，有必要开发一种通过控制氧气含量和冻干工艺，大大增加药物稳定性，缩短产品复溶时间的制备工艺，且该工艺简单易行，适合工业化生产。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种硼替佐米冻干粉针剂，同时提供该冻干粉针的制备工艺。具体而言，本专利技术主要通过以下方案实施：含硼替佐米活性成分的冻干粉针，其特征在于：所述冻干粉针包括硼替佐米和支撑剂，其中硼替佐米和支撑剂的重量比为1:5～10，优选1:8～10，更优选1:10。。优选地，所述硼替佐米冻干粉针的单位剂量中含硼替佐米0.5~5mg，优选1~3.5mg，更优选1mg、1.5mg、2.5mg和3.5mg。优选地，所含硼替佐米冻干粉针的水分≤1.0%。优选地，所含硼替佐米冻干粉针的顶空含氧量≤1%。优选地，包括以下制备工艺：①将醇类溶剂加热后加入部分注射用水；②将支撑剂加入①中搅拌溶解；③将硼替佐米加入②中搅拌溶解，调节pH至4.0～7.0；；④向③中补加注射用水至处方量，搅拌均匀，得硼替佐米药液；⑤过滤，灌装，冷冻干燥，得硼替佐米冻干粉针。优选地，所述醇类溶剂选自乙醇或叔丁醇。优选地，，所述支撑剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖或右旋糖酐。优选地，所述步骤④的硼替佐米药液应控制含氧量≤2%。优选地，所述步骤⑤的过滤采用氮气压滤。优选地，冻干过程中冻干机真空度≤0.3MPa。优选地，包括以下制备工艺：①将叔丁醇加热至50～65℃，加至约80%处方量注射用水中；②将甘露醇加入①中搅拌溶解；③将硼替佐米加入②中搅拌溶解，调节pH至4.0～7.0；；④向③中补加注射用水至100%处方量，搅拌均匀，得硼替佐米硼替佐米药液；⑤硼替佐米药液压滤过0.2μm微孔滤膜，并分装至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得硼替佐米冻干粉针。优选地，所述冷冻干燥过程如下：预冻阶段：在0℃维持0～4h，将温度降至-45℃，保温2～6h。一次升华：-40~-35℃保持8~12小时，-35~-30℃保持10~22小时，-25℃保持10~24小时，-20℃~-15保持4~6小时，-10℃保持3~6小时，0℃保持4小时。二次干燥：30℃保持4~6小时。优选地，预冻阶段0℃维持时间优选1~2h。优选地，预冻阶段-45℃维持时间优选2~4h。优选地，一次升华为-40℃保持8~12小时，-35℃保持10~12小时，-25℃保持10~14小时，-15℃保持4~6小时，-10℃保持3~6小时，0℃保持4小时。与现有技术相比，本专利技术提供的硼替佐米冻干粉针，成品水分含量和含氧量低，均≤1%，产品稳定性大大增加，制备工艺简单易行，适合工业化生产。本专利技术通过控制制备过程中溶液含氧量低于1%，大大增加药物稳定性；同时通过控制冻干工艺，在预冻阶段先将药物溶液降低至0℃，使溶液处于过冷状态，再降至-45℃，可使冻干产物中药液分散均匀，缩短冻干产品复溶时间；并通过控制冻干过程中真空度≤0.3MPa，使得冻干机中残氧量降低，保证冻干粉针中顶空含氧量≤1%。另外，通过对冻干工艺的优化，大大减低了叔丁醇的溶剂残留量，保障了制剂用药安全。具体实施方式：以下实施例进一步描述本专利技术的技术方案。本专利技术实施例是为了说明本专利技术而做出，而不是对本专利技术的限制，所以在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改造也属于本专利技术的保护范围。实施例1制备方法：将330g叔丁醇加热至50℃，添加至500ml注射用水中，搅拌均匀后加入10.0g甘露醇，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%；加入1.0g硼替佐米，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%，调节pH至4.0～7.0；补加注射用水至1000ml，充氮气搅拌均匀，控制硼替佐米药液含氧量≤1%；硼替佐米药液经氮气压滤过0.2μm微孔滤膜，并分装1ml至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得到冻干粉针。其中冷冻干燥过程如下，预冻阶段：0℃维持时间为2小时，-45℃维持时间为3小时；一次升华：-40℃保持11小时，-35℃保持11小时，-25℃保持12小时，-20℃保持5.5小时，-15℃保持4小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持5小时；冻干过程中保持真空度≤0.3MPa。实施例2制备方法：将330g叔丁醇加热至55℃，添加至550ml注射用水中，搅拌均匀后加入10.0g甘露醇，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%；加入1.0g硼替佐米，充氮气搅拌均匀，控制溶液含氧量≤1%，调节pH至4.0～7.0；补加注射用水至1000ml，充氮气搅拌均匀，控制硼替佐米药液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含硼替佐米活性成分的冻干粉针，其特征在于，所述冻干粉针包括硼替佐米和支撑剂。

【技术特征摘要】
1.一种含硼替佐米活性成分的冻干粉针，其特征在于，所述冻干粉针包括硼替佐米和支撑剂。2.根据权利要求1所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，所述硼替佐米和支撑剂的重量比为1:5～10，优选1:8～10，更优选1:10。3.根据权利要求1所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，所述支撑剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖或右旋糖酐,优选甘露醇。4.根据权利要求1所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，所述冻干粉针的单位剂量中含硼替佐米0.5～5mg，优选1～3.5mg，更优选1mg、1.5mg、2.5mg和3.5mg。5.根据权利要求1所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，所含硼替佐米冻干粉针的水分≤1.0％。6.根据权利要求1所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，所含硼替佐米冻干粉针的顶空含氧量≤1％。7.根据权利要求1～5任一项所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，包括以下制备方法：①将醇类溶剂加热后加入注射用水；②将支撑剂加入①中；③将硼替佐米加入②中，调节pH至4.0～7.0；④向③中补加注射用水至处方量，得硼替佐米药液；⑤过滤，灌装，冷冻干燥，得硼替佐米冻干粉针。8.根据权利要求7所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，所述醇类溶剂选自乙醇或...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙运栋，汪艳艳，董礼，黄玉超，袁恒立，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32