供注射用头孢洛林酯药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种稳定安全的供注射用的头孢洛林酯药物组合物及其制备方法，优选的是冻干粉针剂。本发明专利技术的头孢洛林酯药物组合物主要由活性成分头孢洛林酯、甘露醇、氢氧化钠组成。本发明专利技术得到的供注射用头孢洛林酯药物组合物pH值稳定，杂质含量低，有效地提高了产品的治疗效果，降低了成本，创造了更高的效益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及稳定安全的供注射用头孢洛林酯药物组合物及其制备方法。
技术介绍
头孢他洛林酯Zinforo（活性成分ceftarolinefosamil），一种注射用抗生素，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。其结构式为：本专利技术在大量实验的基础上得到的供注射用头孢洛林酯药物组合物，具有的优点：安全性高，最大杂质小于0.1%；稳定性好，即使常温保存，质量可靠。
技术实现思路
为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种稳定的头孢洛林酯药物组合物，本专利技术人经过了深入研究，令人惊奇地发现，选择特定的辅料（氢氧化钠），可以得到稳定性好、有效安全的头孢洛林酯药物组合物。因此，本专利技术的一个目的是提供一种处方工艺简单、稳定性好、有效安全的供注射用头孢洛林酯药物组合物，该药物组合物含有头孢洛林酯、甘露醇和氢氧化钠。本专利技术的头孢洛林酯药物组合物，是适合注射给药的药物制剂，优选为冻干粉针剂，且当该注射剂为冻干粉针剂时，其由头孢洛林酯、甘露醇、氢氧化钠、加注射用水配制经冷冻干燥工艺制成。本专利技术的另一个目的是提供一种便于工业化大批量生产，工艺简单的头孢洛林酯药物组合物的制备方法。本专利技术的头孢洛林酯药物组合物，其中组合物的处方组成为：头孢洛林酯、甘露醇、氢氧化钠和注射用水。头孢洛林酯50-100g甘露醇20-40g氢氧化钠7-15g注射用水加至1.5-3L制成1000支处方优选为：头孢洛林酯、甘露醇、氢氧化钠和注射用水，且各组分的重量比为：头孢洛林酯：甘露醇：氢氧化钠：水=50-100：20-40：7-15:1500-3000。优选的制备方法为：1)将处方量的氢氧化钠、头孢洛林酯、甘露醇加入到注射用水中，注射用水温度在10±5℃中，使之溶解，补加注射用水至全量；2)在步骤1）配制好的溶液中按照药液体积量的0.1%g/ml，加入药用炭，搅拌15分钟后，过滤；3)中间体含量测定；4)根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞；5)将步骤4）得到的药液冷冻干燥，在无菌条件下压盖，铝封，即得。本专利技术的头孢洛林酯冻干粉针剂中含有活性成分头孢洛林酯和辅料甘露醇、氢氧化钠。处方中的活性成分头孢洛林酯在水中易溶，所以制成注射剂，在研究过程中发现，在中性溶液中，头孢洛林酯不稳定，放置过程中易有关物质增加，溶液颜色容易变黄，影响了药物的质量和临床应用的安全性，经大量试验研究发现，加入氢氧化钠可缓冲pH值对药液起稳定作用，不仅解决了注射液的贮存中有关物质超标，溶液变色的问题，同时也解决了冻干粉针在贮藏过程中有关物质增加，保证了药品的质量和稳定。冷冻制剂的工艺、产品质量与药物溶液的性质有着密切的关系，冷冻干燥过程是一个动态变化的过程，不同的药物溶液需要对冷冻工艺的冷冻过程、干燥过程、真空控制三个过程进行相应的改进，才能得出符合标准的产品，对此，专利技术人付出种种努力，得到了以下工艺。为实现本专利技术制备头孢洛林酯药物组合物，采用的技术方案为：1)将处方量的氢氧化钠、头孢洛林酯、甘露醇加入到注射用水中，注射用水温度在10±5℃中，使之溶解，补加注射用水至全量；2)在步骤1）配制好的溶液中按照药液体积量的0.1%g/ml，加入药用炭，搅拌15分钟后，过滤；3)中间体含量测定；4)根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞；5)将步骤4）得到的药液冷冻干燥，在无菌条件下压盖，铝封，即得。其特征在于，所述的冷冻干燥，将已灌装好的玻璃瓶放入已降温至5℃的冻干箱内，迅速降温至-40℃，保温冷冻3小时，然后抽真空，在3小时内升温至-5℃，维持-5℃的时间为10小时，在3小时升温至40℃，维持40℃的时间为6小时。上述步骤1）所述的溶解过程中，，首先将氢氧化钠和头孢洛林酯加入到10±5℃的注射用水中充分溶解后，再加入甘露醇，两者在溶液中均匀分布，最后得到冷冻干燥产品复溶型好。上述步骤2）中活性炭的用量为所配溶液体积的0.1%g/ml。活性炭的用量对产品的影响，如果活性炭用量太多，会导致吸附溶液中的活性成分，使其产品的产率降低，如果活性炭用量太少，不能完全将溶液脱色，去热原，除杂质，进而影响产品的质量、纯度等性能，所以对活性炭的用量的选择应综合考虑。本专利技术人发现，在头孢洛林酯溶液中，加入0.1%g/ml的活性炭，此时活性炭对主药头孢洛林酯几乎不存在吸附作用，过滤之后溶液颜色为无色澄清溶液，经活性炭吸附后头孢洛林酯进行有关物质检测，其中杂质几乎无变化，细菌内毒素合格，详见实验例1。上述步骤2）中，加入活性炭之后，搅拌15分钟。上述步骤5）中，冷冻干燥过程分三个阶段，冷冻，升华，干燥过程。本专利技术所述的头孢洛林酯药物组合物的冷冻干燥过程中，综合考虑冻结产品干燥过程，产品的外观形态和水分的含量，使产品快色冷冻至-40℃，保温冷冻3小时。药品冷冻后，开动真空机抽真空至15Pa，关闭冷冻机，给药品在3小时内升温至-5℃，维持-5℃的时间为10小时。升华温度的选择关系到升华的速度，选择温至-5℃，升华时，上层物料率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到崩解温度，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔滤膜，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品的残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。升华期间的压强为15Pa，而不是更低，这是因为压强低虽然有利于产品内冰的生活，但是由于压强太低时，对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。但是，当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量将减少，于是产品自身的温度上升，当高于共熔点温度时，产品将发生融化，造成冻干失败，因此，将压强设定为15Pa，既利于热量的传递有利于升华的进行。在干燥期间出去结合水的过程，在升华干燥后，还残存一部分吸附水和结合水，这些水是未被冻结的，在一次干燥中不能除去。本专利技术在升华干燥后将温度在3小时升温至40℃，维持40℃的时间为6小时，所得的冻干产品水分低于3%，本领域技术人员公知，冻干产品的水分越低，其稳定性越好。具体实施方式：下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本专利技术。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1头孢洛林酯50g甘露醇20g氢氧化钠7g注射用水加至1.5L制成1000支制备方法为：1)将处方量的氢氧化钠、头孢洛林酯、甘露醇加入到注射用水中，注射用水温度在10±5℃中，使之溶解，补加注射用水至全量；2)在步骤1）配制好的溶液中按照药液体积量的0.1%g/ml，加入药用炭，搅拌15分钟后，过滤；3)中间体含量测定；4)根据中间体含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种供注射用的头孢洛林酯药物组合物，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，其中各组分重量比为：头孢洛林酯、甘露醇、氢氧化钠和注射用水，且各组分的重量比为：头孢洛林酯：甘露醇：氢氧化钠：水= 50‑100：20‑40：7‑15：1500‑3000，制备1000支，组成如下：头孢洛林酯            50‑100g甘露醇                    20‑40g氢氧化钠                   7‑15g注射用水              加至1.5‑3L。

【技术特征摘要】
1.一种供注射用的头孢洛林酯药物组合物，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，其中各组分重量比为：头孢洛林酯、甘露醇、氢氧化钠和注射用水，且各组分的重量比为：头孢洛林酯：甘露醇：氢氧化钠：水=50-100：20-40：7-15：1500-3000，制备1000支，组成如下：
头孢洛林酯50-100g
甘露醇20-40g
氢氧化钠7-15g
注射用水加至1.5-3L。
2.根据权利要求1所述的供注射用的头孢洛林酯药物组合物，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，制备1000支，组成如下：
头孢洛林酯50g
甘露醇20g
氢氧化钠7g
注射用水加至1.5L。
3.根据权利要求1所述的供注射用的头孢洛林酯药物组合物，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，制备1000支，组成如下：
头孢洛林酯100g
甘露醇40...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，李轩，
申请(专利权)人：天津市汉康医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12