五水头孢唑林钠晶体结构及晶体分子组装制备方法技术

本发明专利技术涉及五水头孢唑林钠晶体结构及晶体分子组装制备方法。五水头孢唑林钠晶体结构是分子中含有５个水分子，正交晶系，空间群为Ｃ２２２（１），其中钠离子与头孢唑林分子以配位键结合。五水头孢唑林钠晶体分子组装制备方法是：在带夹套的反应器内盛有溶剂，加入头孢唑林酸和钠盐，并加热至反应溶液澄清，连续搅拌，调节ｐＨ值，待反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，加晶种或自发出晶，控制降温，缓慢加入溶析剂。本发明专利技术所得到的五水头孢唑林钠粒度可调且粒度分布集中，产品流动性好，表面光洁，结晶度高，稳定性好，溶解速度快。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于结晶
，特别涉及。
技术介绍
头孢唑林钠(Cefazolin Sodium)，全称为(6R，7R)-3-甲基]-7--8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-甲酸钠盐，化学式为C14H14N8O4S3，其五水合物结构简式如图1所示，为白色或近白色结晶性粉末，分子量566.57，理论含水量15.9％；易溶于水、微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于异丙醇、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷与乙酸乙酯；无固定熔点，分解温度为193±2℃。头孢唑林钠为第一代广谱头孢抗菌素，除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药，流感嗜血杆菌仅中度敏感。随着人民群众生活水平和国产化生产水平的提高，近年来头孢唑林钠的需求量不断增加。目前已知头孢唑林钠存在4种晶型，分别称之为α晶型、β晶型、γ晶型和无定型，其中α晶型头孢唑林钠以针状结晶存在，比旋度为-20°～-25°，吸收系数(E1cm1％)为272～292。USP4,104,470描述了一水合头孢唑林钠的制备方法，USP4,146,971描述了易溶头孢唑林钠晶体的制备方法。USP4,898,937描述了将头孢唑林钠放置于潮湿的环境中，以得到α晶型的头孢唑林钠。上述方法不适合用于大生产，且得到的产品易脱水转为其它晶型。CN1513854A描述了螯合头孢唑林钠的制备方法。该专利技术的实施案例1-5、6-8分别描述了从头孢唑林酸经过成盐反应后，调节pH值，以异丙醇溶剂或混合溶剂制备螯合头孢唑林钠的方法。上述溶剂指的是异丙醇或异丙醇+丙酮、异丙醇+二氯甲烷、异丙醇+乙酸乙酯等。在该专利技术上述实施案例中，螯合头孢唑林钠的制备均包括以下步骤1)头孢唑林酸成盐反应；2)pH值调节；3)溶媒的加入。该专利技术专利存在以下问题1)反应时间长；2)得到产品粒度小，实践证明该专利技术中上述案例中得到的产品平均粒度为15微米左右；3)该专利技术中上述案例中得到的螯合头孢唑林钠晶体为单斜晶体，空间群为P21。
技术实现思路
本专利技术提供一种。本专利技术的五水头孢唑林钠晶体结构是分子中含有5个水分子，正交晶系，空间群为C222(1)，其中钠离子与头孢唑林分子以配位键结合。本专利技术的五水头孢唑林钠是一个钠离子与两个头孢唑林分子中的N3和四个水分子的氧形成六配位体。按照红外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVC)测定，本专利技术的五水头孢唑林钠的红外吸收光谱在3432(±5)cm-1、3287(±5)cm-1、1761(±5)cm-1、1667(±5)cm-1、1599(±5)cm-1、1540(±5)cm-1、1389(±5)cm-1、1239(±5)cm-1和1184(±5)cm-1等处有特征吸收峰，pH值为4.8～6.3，含水量为13.0～16.0％；DSC图谱升温速率为5℃min-1表明，该品有两个脱水峰，脱水温度93(±5)℃和98(±5)℃，头孢唑林钠无熔化吸热峰就直接分解，分解温度193(±5)℃，分解热-56(±5)kJ/mol。如图2所示五水头孢唑林钠的X-射线粉末衍射谱图显示，在4.8、5.8、6.3、11.6、13.5、14.9、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6、20.0、20.8、21.4、27.3、29.5(2θ/℃)等处有特征峰。本专利技术的五水头孢唑林钠晶体分子组装制备方法如下在带夹套的反应器内盛有1-20份的溶剂，加入1份摩尔配比约1∶1的头孢唑林酸和钠盐，并加热至反应溶液澄清，连续搅拌20-60分钟，调节pH值为4-9。待反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，控制水浴降温，加晶种或自发出晶后，养晶0.5-4小时。优选的降温区间控制为70-0℃，过程中缓慢加入5-15份的溶析剂。所述溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙醚或乙酸乙酯、醋酸丁酯、水的一种或它们的混合物，溶剂中水分含量大于15％。所述的钠盐为碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠、三水合醋酸钠、异辛酸钠、甲醇钠、碳酸氢钠或乙醇钠的一种或它们的混合物。所述的溶析剂为含氧脂肪烃衍生物或其混合物。主要包括脂肪酸、脂肪醇或酮类以及两种或多种溶剂的混合物。脂肪酸为甲酸或乙酸等；脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇；酮类为丙酮、异丁酮或甲基乙基酮。溶析剂优选乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、异丁酮或乙酸等。优选的二元混合溶剂包括甲醇和异丙醇、丙酮和乙醇、丙酮和乙酸、异丁酮和异丙醇、正丙醇和甲酸等，其比例为20∶1到1∶20，优选10∶1到1∶10。本专利技术所提供的五水头孢唑林钠晶体分子组装制备的后处理过程包括过滤、洗涤、干燥等。用洗涤剂洗涤产品。洗涤后产品在通风或真空条件下干燥，干燥时间0.5-8小时，干燥温度5-80℃，最终得到五水头孢唑林钠产品。所述的洗涤剂是含氧脂肪烃衍生物或其混合物。主要包括脂肪酸、脂肪醇或酮类以及两种或多种溶剂的混合物。脂肪酸为甲酸或乙酸等；脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇；酮类为丙酮、异丁酮或甲基乙基酮。本专利技术所得到的五水头孢唑林钠粒度可调，且粒度分布集中，表面光洁，产品流动性好，结晶度高，稳定性好，溶解速度快。附图说明图1五水头孢唑林钠分子结构简式；图2五水头孢唑林钠X-射线粉末衍射谱图；图3五水头孢唑林钠分子立体结构投影图；图4五水头孢唑林钠晶胞沿a轴方向堆积图；图5五水头孢唑林钠产品扫描电镜照片(放大100倍)。具体实施例方式下面用实例具体解释本专利技术实施例1本实施例说明晶体结构确证的方法。本专利技术所得的五水头孢唑林钠晶体为无色透明针状，X-射线单晶衍射实验用晶体大小为0.46×0.16×0.07mm。用Rigaku Rapid-II面探测仪收集衍射强度数据，MoKa辐射，石墨单色器，管压50kV，管流90mA，ω扫描，扫描范围为chi＝45°，phi＝30°，ω从130°扫描至190°；chi＝45°，phi＝180°，ω从0°扫描至159°，回摆角度为3°，间隔为3°，总计摄取73幅图像，独立衍射点为3165个，可观察点(＞2sigma(I))为4566个。在计算机上用直接法(SHELXS-97)解析晶体结构，从摄取的图上获得原子位置，使用差值傅立叶法获得其它非氢原子，并修正结构参数和判别原子种类，用几何计算法和差值傅立叶法联合计算获得氢原子位置，可靠因子R＝8.16，最终每一个不对称单位化学计量式为C14H13O4N8S35H2O，含有6个水位置，共计5个水分子。五水头孢唑林钠的分子立体结构投影图如图3所示，晶态下一个不对称单位中含有一个头孢唑林分子和5个水分子及2个钠离子(每个钠离子的占位度为0.5)，晶态下的头孢唑林分子排列成一个隧道式空腔，水分子和钠离子存在于空腔之内，钠离子分别与两个头孢唑林分子中的N3(N3’)两个氮原子及O1W(O1W’)和O2W(O2W’)四个水分子形成6配位的六角双锥体，使得O1W，O2W本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种五水头孢唑林钠晶体结构，其特征是：分子中含有５个水分子，正交晶系，空间群为Ｃ２２２（１），其中钠离子与头孢唑林分子以配位键结合。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王静康，钱昱昕，张美景，武洁花，杨战鏖，
申请(专利权)人：天津大学，深圳九新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]