制备头孢洛林酯的新方法技术

本发明专利技术涉及制备头孢洛林酯的新方法以及该方法的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备头孢洛林酯的新方法专利
本专利技术涉及制备头孢洛林酯(ceftarolinefosamil)的新方法以及该方法的中间体。专利技术背景头孢洛林酯((6R,7R)-7-[(2Z)-2-乙氧基亚氨基-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基吡啶-1--4-基)-1,3-噻唑-2-基]硫烷基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯；Teflaro)是头孢菌素抗生素，其有效对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和革兰氏阳性菌，它具有如下通式因此，该化合物通常是以它的乙酸溶剂化物形式提供。EP-A-1043327公开了某些膦酰基头孢烯(phosphonocephem)衍生物：还公开了这些化合物的盐。EP-A-1310502公开了制备头孢洛林酯的方法，其包括以下反应步骤。该步骤中可以存在清除剂(scavengers)，例如某些碱金属盐、叔胺和环氧烷(alkyleneoxides)。本专利技术的目的是提供制备头孢洛林酯的改善方法，其需要更少的反应步骤。本专利技术的进一步的目的是提供制备头孢洛林酯的改善方法，其产生更少的副产物。专利技术概述本专利技术涉及式(1)化合物其中Phos是磷酸基团；并且X是阳离子，其选自咪唑阳离子和镁阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1-6烷基取代。该化合物可以以可药用溶剂化物形式提供。该化合物可以用于制备头孢洛林酯。本专利技术还涉及包含以下步骤的方法：(i)将式(2)化合物或其盐与式(3)化合物反应其中Hal是卤素；和(ii)加入选自镁盐和咪唑的试剂，所述的咪唑可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；提供式(1)化合物其中Phos是磷酸基团；并且X是阳离子，其选自咪唑阳离子和镁阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1-6烷基取代。本专利技术还涉及包含以下步骤的方法：(a)将式(2)化合物或其盐与硅烷反应，提供式(5)化合物其中R独立地选自C1-6烷基；(b)将式(5)化合物与式(3)化合物反应其中Hal是卤素；和(c)从产生的化合物上除去硅烷基-SiR3；和(d)加入选自镁盐和咪唑的试剂，所述的咪唑可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；提供式(1)化合物其中Phos是磷酸基团；并且X是阳离子，其选自咪唑阳离子和镁阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1-6烷基取代。式(1)化合物可以转化为式(4)化合物其中Y是CH3COOH、CH3CH2COOH或CH3CN；并且n是0至5。详述在一个实施方案中，本专利技术涉及式(1)化合物其中Phos是磷酸基；并且X是阳离子，其选自咪唑阳离子和镁阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；以及其可药用溶剂化物。应当理解的是所选的阳离子的电荷和磷酸基的电荷使得通式(1)化合物呈电中性。例如，如果阳离子是咪唑阳离子，那么磷酸基通常是而如果阳离子是镁阳离子，那么磷酸基通常是因此，优选的本专利技术化合物包括在第二个结构式中仅显示了一个可能的咪唑阳离子，其被一个或多个C1-6烷基取代。应当理解的是本专利技术不仅包括所示的1-甲基咪唑阳离子，而且还包括2-甲基咪唑阳离子、3-甲基咪唑阳离子、4-甲基咪唑阳离子和5-甲基咪唑阳离子以及各种具有多于一个甲基的咪唑阳离子。此外，本专利技术不限于甲基作为C1-6烷基，而且包括相应的阳离子，其中咪唑阳离子被其它直链或支链的C1-6烷基取代，所述的C1-6烷基包括乙基、丙基、丁基、戊基和己基。优选乙基和甲基，并且更优选甲基。取代基的数量没有特别限制，并且可以是例如1至5个，优选1或2个，更优选1个C1-6烷基。本专利技术化合物可以以可药用溶剂化物形式提供。本专利技术的范围包括任何溶剂化形式的化合物，包括例如与水的溶剂化物，例如水合物，或与有机溶剂的溶剂化物，所述的有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈，或与C1-4链烷酸的溶剂化物，所述的C1-4链烷酸例如乙酸和丙酸。本专利技术涉及包括以下步骤的方法：(i)将式(2)化合物或其盐与式(3)化合物反应其中Hal是卤素；和(ii)加入选自镁盐和咪唑的试剂，所述的咪唑可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；提供式(1)化合物式(2)化合物和式(3)化合物是本领域已知的，并且可以例如如EP-A-1310502或PCT/EP2012/067550中所描述的制备。式(2)化合物和式(3)化合物的反应条件没有特别限制，并且可以选择任何已知的反应条件。在一个可能的实施方案中，式(2)化合物首先被硅烷化，随后被酰化。在一个备选的实施方案中，式(2)化合物和式(3)化合物直接被酰化。在优选的实施方案中，式(2)化合物与式(3)化合物的比例范围为约(1至3mol):约(1mol)，优选约(1至1.2mol):约(1mol)。反应通常在约-40℃至约40℃、优选约-10℃至约10℃进行。反应时间没有特别限制，并且可以是例如约5分钟至约24小时，更优选约20分钟至约2小时。如果选择直接酰化，那么反应优选在酸清除剂存在下进行，所述的酸清除剂捕获在反应过程中产生的酸。适合的酸清除剂的实例包括盐(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾和磷酸钠)、叔胺(例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺、吡啶、二甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉)、环氧烷(例如环氧丙烷和表氯醇)及其混合物。其中优选碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、三乙胺或乙酸钠与三乙胺的组合，并且特别优选碳酸氢钠、乙酸钠、三乙胺或乙酸钠与三乙胺的组合。在该实施方案中，溶剂通常是任何适合的溶剂，其不会对反应产生不利影响。可以应用的可能的溶剂的实例包括溶剂例如水、二甲基甲酰胺、环丁砜、四氢呋喃及其混合物。在进行硅烷化的备选实施方案中，使用硅烷。硅烷没有特别限制，并且可以是例如结构式HalSiR3的硅烷(其中Hal是卤素；优选Cl、Br或I；更优选I；并且R独立地选自C1-6烷基，优选CH3)；结构式R3Si-NH-SiR3的硅氮烷(其中R独立地选自C1-6烷基，优选CH3)；结构式R3Si-NH-C(O)-NH-SiR3的硅烷基脲化合物(其中R独立地选自C1-6烷基，优选CH3)；结构式H-C(O)-N(SiR3)2的硅烷基甲酰胺(其中R独立地选自C1-6烷基，优选CH3)；或结构式R3Si-N＝C(CH3)-O-SiR3或R3Si-N＝C(CF3)-O-SiR3的硅烷基乙酰胺(其中R独立地选自C1-6烷基，优选CH3)。硅烷硅烷化式(2)化合物的羧基。可能的硅烷的实例包括N,O-双三甲基硅烷基乙酰胺、三甲基硅烷基乙酰胺、双三甲基硅烷基甲酰胺、双三甲基硅烷基三氟乙酰胺、N,N’-双三甲基硅烷基脲、三甲基硅烷基碘化物、六甲基二硅氮烷及其混合物。硅烷化反应通常在极性溶剂例如腈溶剂(包括乙腈)或酰胺溶剂(包括二甲基乙酰胺)中进行。反应温度没有特别限制，并且可以例如范围为约-40℃至约40℃，优选约-10℃至约30℃。然后将式(5)的硅烷化中间体与式(3)化合物反应。反应通常在硅烷化反应所用的相同的溶剂中进行。反应温度没有特别限制，并且可以选择，例如范围为约-10℃至约10℃。如果硅烷化中间体是与式(3)化合物反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(1)化合物其中Phos是磷酸基；并且X是阳离子，其选自镁阳离子和咪唑阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1‑6烷基取代；以及其可药用溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.19 EP 12189300.21.式(1)化合物其中Phos是磷酸基；并且X是阳离子，其选自镁阳离子和咪唑阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；以及其可药用溶剂化物。2.权利要求1的化合物，其中X是咪唑阳离子，其可以任选被一个或多个C1-6烷基取代。3.权利要求2的化合物，其中X是咪唑阳离子或甲基咪唑阳离子。4.权利要求1的化合物，其中X是镁阳离子。5.权利要求1至4任一项定义的化合物在制备头孢洛林酯中的用途。6.方法，该方法包括以下步骤：(i)将式(2)化合物或其盐与式(3)化合物反应其中Hal是卤素；和(ii)加入选自镁盐和咪唑的试剂，所述的咪唑可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；提供式(1)化合物其中Phos是磷酸基；并且X是阳离子，其选自镁阳离子和咪唑阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·斯图尔姆，J·威瑟尔，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH