用于制备阿维巴坦钠结晶形式C的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备多晶型物C形式的阿维巴坦钠的方法，包含下列步骤：(i)提供包含阿维巴坦或其盐和溶剂的混合物，其中该混合物具有基于混合物重量的低于2％重量的含水量；(ii)使(i)中提供的混合物温度升至至少55℃并且提供正压；如果(i)中提供的阿维巴坦的形式不是阿维巴坦钠，则在步骤(i)和/或(ii)中在混合物中添加钠源；由此得到多晶型物C形式的阿维巴坦钠。

A Method for Preparing the Crystalline Form C of Averbatan Sodium

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备阿维巴坦钠结晶形式C的方法专利
本专利技术涉及用于制备阿维巴坦(avibactam)钠的结晶形式C的方法。本专利技术还涉及通过这类方法制备的阿维巴坦钠的结晶形式C以及包含它们与一种或多种抗菌剂组合的药物组合物，其中至少一种抗菌剂是β-内酰胺抗生素。专利技术背景具有IUPAC名称的式(I)的阿维巴坦[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯是非-β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂，报道其在临床相关剂量本身不具有抗菌活性。然而，阿维巴坦保护β-内酰胺抗生素免受β内酰胺酶的降解，并且因此保持β-内酰胺抗生素的抗菌活性。因此，其可与β-内酰胺抗生素联用，用于治疗细菌感染。WO2011/042560A1涉及阿维巴坦钠的结晶形式。例如，WO2011/042560A1公开了无水形式B和D以及水合形式A和E。此外，根据该申请(第3页第6-7行)，观察到命名为“形式C”的第五种形式，但仅作为与形式A的混合物。特别地，WO2011/042560A1清楚地描述，“未将形式C分离为纯形式，而是以与一种或多种其它形式、特别是形式A的混合物得到”(第12页第5-7行)。然而，该申请未提供关于如何制备任意这类混合物或关于如何得到所述形式C的任何教导。此外，WO2014/135930A1公开了通过粉末X-射线衍射表征的阿维巴坦钠的结晶形式。根据该申请第6页提供的峰列表和图1中所示的相应的粉末X-射线衍射图，可以将该固体指定为包含至少形式B和形式D的混合物，如WO2011/042560A1中所述，而形式C不存在。PCT/EP2016/068925涉及阿维巴坦钠的结晶形式C，特别是多晶型纯或基本上多晶型纯的形式以及用于其制备的工业上适用的可靠和稳定的方法及其药物组合物。该文献代表了用于阿维巴坦钠的多晶型纯形式C的可靠制备和分离的首次公开。无水形式C是多晶型稳定的，即它不会在环境条件下和制备药物组合物例如固体药物剂型的条件下转化成其它结晶形式。此外，结晶形式C在物理方面对湿度是稳定的并且对温度应力高度稳定。此外，EP16185913.7涉及其游离酸形式的阿维巴坦及其制备方法。阿维巴坦游离酸可用于药物目的，例如这归因于其针对湿度和温度应力的低吸湿性和稳定性。该文献进一步建立了阿维巴坦游离酸及其制备方法用于纯化阿维巴坦。本领域技术人员众所周知，在温度应力或酸性或碱性条件下，水合形式通常倾向于水解。水合物也倾向于脱水，例如，它们在经历干燥条件和/或温度升高时易于释放结合水。例如，WO2011/042560A1提及阿维巴坦钠二水合物形式E长期储存期间和较高温度下倾向于失水和水解(第17页第1-2行)。在该申请中进一步描述了形式E在高于约70％的相对湿度下特别稳定(第15页第25行)，表明这种水合形式仅在湿度存在下稳定。此外，发现形式E在高于约60℃的温度脱水成一水合物形式A，并且在进一步的温度应力下，形式A脱水成无水形式B。这类物理形式的转化作为药物加工是关键，并且研磨通常牵涉放热。因此，对于制药目的，相对于水合物，优选阿维巴坦钠的无水形式。除了适当的物理性质外，固体形式的可制备性决定了它是否是制备药物产品的可行候选物。根据WO2011/042560A1(第16页，第30-31行)，无水形式D仅以非常小的晶体获得，使得过滤困难并且缓慢，因此使得它难以制备形式D。因此，由于它在有关分离方面的局限性，形式D不能以工业化规模制备。此外，制备过程的稳定性和可靠性是物理形式选择的关键标准。例如，WO2011/042560A1(第17页，第8-14行)提及在没有晶种的情况下难以制备无水形式B，并且仅在非常窄的水活度范围内获得。在该申请中公开的晶种制备物(第16页，第22-26行)似乎无法直接应用，更不用说工业实用性。因此，无水形式B的可靠工业化制备似乎非常具有挑战性。由于阿维巴坦钠的无水形式优选用于制药目的，因此，无水形式C特别适合制备药物产品，其在药物组合物的配制和储存过程中不转化成阿维巴坦钠的任何其它物理形式，其对于湿度在物理上稳定并且对于温度应力高度稳定。鉴于上述情况，需要能够提供阿维巴坦钠的多晶型纯的结晶形式C的有效方法。因此，本专利技术的一个目的在于提供制备阿维巴坦钠的结晶形式C的改善方法，特别是可以以有效的方式在工业规模上使用的方法，即该方法是成本-有效的并且不涉及使用大量的有机溶剂和/或有害试剂。本专利技术的另一个目的在于提供制备阿维巴坦钠的结晶形式C的改善方法，该方法显示出对所用原料的高耐受性，即允许使用不同原料，例如不同结晶形式，并且始终如一地和可靠地提供阿维巴坦钠的结晶形式C的方法。专利技术概述令人惊讶地发现，本专利技术提供的方法满足了所有上述要求，并且代表了具有工业实用性的方法，利用该方法可以以有效和成本有效的方式制备阿维巴坦钠的结晶形式C。特别地，本专利技术提供的方法允许使用不同的原料，包括阿维巴坦的游离酸及其多种盐，例如其四丁基铵盐或钠盐。此外，可以使用本专利技术的方法获得阿维巴坦钠的结晶形式C，其是多晶型纯的或基本上多晶型纯的。因此，本专利技术涉及用于制备多晶型物C形式的阿维巴坦钠的方法，当在20-30℃范围的温度使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，所述多晶型物C具有粉末X-射线衍射图，其包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射，该方法包括：(i)提供包含阿维巴坦或其盐和溶剂的混合物，其中该混合物具有基于混合物重量的低于2％重量的含水量；(ii)使(i)中提供的混合物温度升高至至少55℃并且提供正压，如果(i)中提供的阿维巴坦的形式不是阿维巴坦钠，则在步骤(i)和/或(ii)中在混合物中添加钠源，由此得到多晶型物C形式的阿维巴坦钠。专利技术详述下面通过实施例进一步详细描述本专利技术的不同方面，但不限于此。可以通过一个实施方案或通过组合两个或更多个实施方案来描述本专利技术的每个方面。本专利技术涉及用于制备多晶型物C形式的阿维巴坦钠的方法，当在20-30℃范围的温度使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，所述多晶型物C具有粉末X-射线衍射图，其包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射，该方法包括：(i)提供包含阿维巴坦或其盐和溶剂的混合物，其中该混合物具有基于混合物重量的低于2％重量的含水量；(ii)使(i)中提供的混合物温度升高至至少55℃并且提供正压，如果(i)中提供的阿维巴坦的形式不是阿维巴坦钠，则在步骤(i)和/或(ii)中在混合物中添加钠源，由此得到多晶型物C形式的阿维巴坦钠。该方法的至少步骤(ii)在密闭系统中进行，例如在具有确定反应体积的可密封的容器中。在优选的实施方案中，步骤(ii)在密封的反应容器中进行。如本文所用，术语“密封的反应容器”是指适合于进行本专利技术的步骤顺序的任何容器。特别地，密封的反应容器允许在步骤(ii)期间密切控制反应条件，特别是温度和压力。然而，密闭的反应容器可以包含另外的入口和/或出口，用于以受控的方式添加或移除材料，例如，如果需要，通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制备多晶型物C形式的阿维巴坦钠的方法，当在20‑30℃范围的温度使用具有0.15419nm波长的Cu‑Kα1,2辐射测量时，所述多晶型物C形式的阿维巴坦钠具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2‑θ角处的反射的粉末X‑射线衍射图，该方法包括下列步骤：(i)提供包含阿维巴坦或其盐和溶剂的混合物，其中混合物具有基于混合物重量的低于2％重量的含水量；(ii)使(i)中提供的混合物的温度升高至至少55℃并且相对于步骤(i)升高压力；如果(i)中提供的阿维巴坦的形式不是阿维巴坦钠，则在步骤(i)和/或(ii)中向混合物中添加钠源，由此得到多晶型物C形式的阿维巴坦钠。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.08 EP 17155178.11.用于制备多晶型物C形式的阿维巴坦钠的方法，当在20-30℃范围的温度使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，所述多晶型物C形式的阿维巴坦钠具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射的粉末X-射线衍射图，该方法包括下列步骤：(i)提供包含阿维巴坦或其盐和溶剂的混合物，其中混合物具有基于混合物重量的低于2％重量的含水量；(ii)使(i)中提供的混合物的温度升高至至少55℃并且相对于步骤(i)升高压力；如果(i)中提供的阿维巴坦的形式不是阿维巴坦钠，则在步骤(i)和/或(ii)中向混合物中添加钠源，由此得到多晶型物C形式的阿维巴坦钠。2.根据权利要求1的方法，其中(i)中的混合物具有基于混合物重量的低于1.5％重量、优选低于1.3％重量、更优选低于0.7％重量、最优选低于0.6％重量的含水量。3.根据上述权利要求任一项的方法，其中溶剂选自醇、酯、醚、酮、碳酸酯，它们各自具有至少4个碳原子的烷基链，及其混合物。4.根据上述权利要求任一项的方法，其中溶剂选自C4-C6醇、C4-C6酯、C4-C6环醚、直链或环状酮、碳酸酯及其混合物。5.根据上述权利要求任一项的方法，其中溶剂选自异丁醇、正丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、1,4-二烷、THF、甲基-THF、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、环己酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和碳酸二乙酯。6.根据上述权利要求任一项的方法，其中(ii)中的压力升高至少5毫巴，优选至少8毫巴，更优选至少10毫巴，还更优选至少15毫巴，还更优选至少20毫巴。7.根据上述权利要求任一项的方法，其中在(ii)中，温度升高至至少59℃，优选至少63℃，更优选至少66℃，还更优选至少70℃，最优选至少73℃。8.根据上述权利要求任一项的方法，其中在(ii)中，温度升高至55℃-180℃，优选59℃-150℃，更优选63℃-140℃，还更优选66℃-135℃，还更优选70℃-130℃，最优选73℃-126℃范围的温度。9.根据上述权利要求任一项的方法，其中(i)中提供的混合物包含结晶形式、无定形形式或其混合物形式，优选结晶形式的阿维巴坦或其盐。10.根据上述权利要求任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·菲舍尔，V·韦纳，A·莱希纳，B·斯塔格尔，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH