本发明专利技术涉及罗沙司他与L‑脯氨酸的共晶及其制备方法。本发明专利技术还涉及药物组合物，其包含所述罗沙司他L‑脯氨酸共晶、至少一种药学上可接受的赋形剂和任选的至少一种光稳定剂。本发明专利技术的药物组合物可以用作药物，特别是用于治疗和/或预防具有晚期肾病(ESRD)和/或慢性肾病(CKD)的患者的贫血。
Eutectic of HIF prolinyl hydroxylase inhibitors available for oral administration
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口服可利用的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的共晶专利
本专利技术涉及罗沙司他(roxadustat)与L-脯氨酸的共晶以及其制备方法。本专利技术还涉及包含所述罗沙司他L-脯氨酸共晶、至少一种药学上可接受的赋形剂和任选的至少一种光稳定剂的药物组合物。本专利技术的药物组合物可以用作药剂，特别是用于治疗和/或预防具有晚期肾病(ESRD)和/或慢性肾病(CKD)的患者的贫血症。专利技术背景罗沙司他是口服可利用的缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂用于增加HIF的稳定性和/或活性，并由此用于治疗和预防HIF相关的病症，包括贫血-、缺血-和缺氧-相关的障碍。罗沙司他在化学上也命名为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)氨基]乙酸，并且可以由式A中所示的化学结构表示：化合物罗沙司他在WO2004/108681A1中公开。WO2014/014835A2公开了除无定形的罗沙司他以外的罗沙司他的几种结晶形式，例如无水晶型A、半水合物晶型B、六氟丙-2-醇溶剂化物晶型C和混合的DMSO/水溶剂化物晶型D。该申请还提及了罗沙司他的几种结晶和无定形的盐，例如与碱金属钠和钾、与碱土金属钙和镁、与氨基酸L-精氨酸和L-赖氨酸、与胺类乙醇胺、二乙醇胺、氨丁三醇和三乙胺，以及与盐酸、硫酸和甲磺酸形成的盐。活性药物成分(API)的不同固态形式通常具有不同的物理和化学特性，例如但不限于溶出速率、溶解度、化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、熔点、形态、流动性、堆积密度和可压缩性。与API的常规固态形式例如多晶型物、假多晶型物(水合物和溶剂化物)和盐不同，药物共晶为满足加工或临床需要的API的理化性质提供了更多机会。例如，可以对它们进行定制，以提高药品的生物利用度和稳定性，并增强药品生产过程中API的可加工性。共晶在结构上很容易与盐区分，因为与盐不同，它们的组分呈中性状态且以非离子方式发生相互作用。另外，共晶在结构上与多晶型物不同，多晶型物被定义为仅包括单组分的晶体形式，其具有晶格中不同的分子排列或构象。相反，共晶在结构上更类似于溶剂化物和水合物，它们都在晶格中包含一种以上的组分，并且这些组分之间的相互作用是非离子的。从物理化学的角度来看，共晶可以被视为溶剂化物和水合物的特例，其中的第二种组分即共晶形成剂是非挥发性的(也参见“RegulatoryClassificationofPharmaceuticalCo-Crystals”,GuidanceforIndustry,FDA,第一修订版,2016年8月)。在WO2014/014835A2中描述的罗沙司他的已知水合物和溶剂化物存在某些缺陷，例如，如该申请中提供的DSC曲线所示，它们在温度胁迫下在物理上不稳定并且易于转化为WO2014/014835A2的无水晶型A。这是很关键的，因为活性药物成分的固态形式的突然出现或消失会给加工开发带来问题。类似地，如果在剂型中发生转化，则会产生严重的药物后果。另外，晶型C和D包含大量有机溶剂，例如六氟丙-2-醇溶剂化物(晶型C)和DMSO(晶型D)，应将其尽可能除去，因为有机溶剂没有治疗益处。因此，本专利技术的目的在于提供一种改进的罗沙司他的固态形式，特别是罗沙司他的共晶，其在物理上对温度胁迫保持稳定。本专利技术的另一个目的在于提供一种改进的罗沙司他的固态形式，特别是罗沙司他的共晶，其在化学上对光降解保持稳定，基本上不含有机溶剂，其特征在于改善的溶出度/溶解度和/或特征在于改善的粉末特性，例如流动性、堆积密度和可压缩性。专利技术概述本专利技术通过提供罗沙司他与L-脯氨酸的药物共晶解决了上述确定目标的一个或多个。本专利技术的共晶具有一种或多种改善的理化性质，选自溶出速率、溶解度、化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、熔点、形态、流动性、堆积密度和可压缩性。特别地，本专利技术的共晶在热方面比WO2014/014835A2的半水合物晶型B和溶剂化物晶型C和D更稳定，所述晶型B、C和D在加热时全部去溶剂化/脱水并且最终显示出至少部分转化成罗沙司他的无水晶型A的相变。缩写PXRD粉末X-射线衍射图SXRD单晶X-射线衍射FTIR傅里叶变换红外光谱ATR全反射衰减DSC差示扫描量热法TGA热重分析NMR核磁共振RT室温RH相对湿度API活性药物成分THF四氢呋喃定义如本文所用，术语“室温”是指20-30℃的温度。如本文所用，术语“罗沙司他”是指上文公开的式A所示化学结构的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)氨基]乙酸。如本文所用，术语“共晶”是指由同一晶格中由两种或多种不同的分子和/或离子化合物通过非离子和非共价键结合的结晶材料，其中所述单独的分子和/或离子化合物中的至少两种在室温下为固体。术语“与L-脯氨酸形成的罗沙司他共晶”或“罗沙司他与L-脯氨酸的共晶”或“罗沙司他L-脯氨酸共晶”在本文中可以互换使用，指的是包含作为活性药物成分的罗沙司他和作为在同一晶格中的共晶形成剂的L-脯氨酸的结晶化合物，所述L-脯氨酸优选以两性离子存在，其中罗沙司他与L-脯氨酸之间的相互作用具有非离子和非共价性质。如本文所用，术语“两性离子”描述既带有正电荷又带有负电荷的中性分子。两性离子有时称作“内盐”。如本文所用，术语“罗沙司他晶型A”是指罗沙司他的结晶形式，其公开在WO2014/014835A2中。罗沙司他的晶型A的特征在于具有下述粉末X-射线衍射图：当在20-30℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，其包含在2θ角(8.5±0.2)°、(16.2±0.2)°和(27.4±0.2)°处的反射。如本文所用，术语“在20-30℃的温度下测量”是指在标准条件下进行的测量。通常，标准条件是指在20-30℃的温度，即在室温下。标准条件可以指约22℃的温度。通常，标准条件还可另外表示在20-50％相对湿度下的测量。如本文所用，有关粉末X-射线衍射的术语“反射”是指X射线衍射图中的峰，这是由于在固体材料中原子的平行平面散射的X-射线的相长干涉而在某些衍射角(布拉格角)处产生的，所述反射以长程位置顺序以有序和重复的模式分布。将这样的固体材料分类为结晶材料，而将无定形材料定义为这样的固体材料，其缺乏长程有序并且仅显示短程有序，因此导致宽的散射。根据文献，长程有序例如延展至约100-1000个原子，而短程有序仅包括几个原子(参见“FundamentalsofPowderDiffractionandStructuralCharacterizationofMaterials”，VitalijK.Pecharsky和PeterY.Zavalij,KluwerAcademicPublishers,2003,第3页)。有关粉末X-射线衍射的术语“基本上相同”是指考虑反射的反射位置和相对强度的变化。例如，2θ值的典型精确度在±0.2°2θ的范围内，优选在±0.1°2θ的范围内本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.罗沙司他与L-脯氨酸的共晶。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170904 EP 17189195.5;20180404 EP 18165661.21.罗沙司他与L-脯氨酸的共晶。
2.权利要求1的共晶，其特征在于具有式B1的化学结构：
其中n在0.9-1.1的范围。
3.权利要求1的共晶，其特征在于具有式B2的化学结构：
其中n在0.9-1.1的范围。
4.上述权利要求任一项的共晶，其特征在于具有粉末X-射线衍射图，当在20-30℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线测量时，所述衍射图包含在(3.6±0.2)°、(7.2±0.2)°和(9.6±0.2)°的2θ角处的反射。
5.上述权利要求任一项的共晶，其特征在于具有傅立叶变换红外光谱，当在20-30℃的温度下使用金刚石衰减全反射池测量时，该傅立叶变换红外光谱包含在(3379±2)cm-1、(3071±2)cm-1和(1705±2)cm-1的波数处的峰。
6.上述权利要求任一项的共晶，其特征在于具有拉曼光谱，当在20-30℃的温度下和785nm波长测量时，该拉曼光谱包含在(1629±3)cm-1、(1536±3)cm-1和(1412±3)cm-1的波数处的峰。
【专利技术属性】
技术研发人员：H·伦加尔，A·皮希勒，R·玛格雷特尔，T·格尔布里希，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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