取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮制造技术

本发明专利技术涉及用作HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，以治疗贫血和类似状况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景氧对细胞和组织的不足递送与贫血和缺血相关，所述贫血定义为血液的携氧能力中的缺陷，在所述缺血中血液供应中的限制由血管收缩或阻塞引起。贫血可以由红细胞丧失(出血)、过度红细胞破坏(溶血)或红细胞生成(来自骨髓中发现的前体的红细胞生产)中的缺陷引起。贫血的症状可以包括虚弱、头晕、疲劳、苍白、认知功能受损和生活质量的全面下降。慢性和/或严重贫血可以导致心肌、脑或外周缺血的加剧且导致心力衰竭。缺血定义为氧对组织或器官的绝对或相对短缺，并且可以起因于病症例如动脉粥样硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血压等。心脏、脑和肾对于由低血液供应引起的缺血应激特别敏感。用于贫血的主要药理学治疗是重组人促红细胞生成素(EPO)的某些变体的施用。对于与肾疾病相关的贫血、化学疗法诱导的贫血、来自HIV治疗的贫血或由于失血的贫血，施用重组EPO以增强激素的供应，校正红细胞的短缺且增加血液的携氧能力。EPO替代不总是足以刺激最佳红细胞生成(例如在具有铁加工缺陷的患者中)且具有相关危险。低氧诱导因子(HIF)已鉴定为对低氧的细胞应答的主要调节物。HIF是由高度调节的α-亚单位(HIF-α)和组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.16 US 61/1873201.式I的化合物或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐：
          I
其中
n是0、1、2、3或4；
R1是芳基或杂环基；
R2选自：
氢，
芳基(C0-C6)烷基，
杂环基(C0-C6)烷基；
C0-10烷基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
芳基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8环烷基氨基羰基C0-10烷基，
(C3-8)杂环基氨基羰基C0-10烷基，
(C3-8杂环烷基氨基羰基C0-10烷基，和
C0-10烷基氧基羰基氨基羰基C0-10烷基；
R3是-(C0-C6烷基)C(O)O(C0-C10烷基)或-(C0-C6烷基)杂环基；
任选地，R1、R2和R3各自独立地由1、2、3或4个R6取代；
R4选自氢、C1-C3烷基和氧代；
R5选自氢、-C1-C10烷基、-OC1-C10烷基、-(C0-C6烷基)C(O)O(C0-C6烷基)、OH、任选由1 – 5个氟取代的-C1-C4卤烷基、卤素、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN和-S(O)1-2；
R6选自：
卤素，
(羰基)0-1C1-10烷基，
(羰基)0-1C2-10烯基，
(羰基)0-1C2-10炔基，
C1-10烯基氨基，
C1-10烷基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1芳基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1C3-8环烷基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8)杂环基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8杂环烷基C0-10烷基，
C1-4酰基氨基C0-10烷基，
二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，
羧基C0-10烷基，
羧基芳基，
羧基C3-8环烷基，
羧基C3-8杂环基，
羧基C3-8杂环烷基，
C1-10烷氧基，
C1-10烷基氧基C0-10烷基，
C1-10烷基(羰基)0-1氧基，
C3-8杂环基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
羟基C0-10烷基，
羟基羰基C0-10烷氧基，
羟基羰基C0-10烷基氧基，
C1-10烷基硫代，
氰基，
氧代，
硝基，
全氟C1-6烷基，和
全氟C1-6烷氧基，并且
其中R6任选由1、2、3或4个取代基R7取代，R7选自：
卤素，
(羰基)0-1C1-10烷基，
(羰基)0-1C2-10烯基，
(羰基)0-1C2-10炔基，
C1-10烷基羰基，
C2-10烯基羰基，
C2-10炔基羰基，
(羰基)0-1芳基C0-10烷基，
(羰基)0-1(C3-8)杂环基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基，
(C3-8)杂环基羰基，
(C3-8)杂环烷基羰基；
C3-8环烷基C0-10烷基，
(羰基)0-1(C3-8)杂环烷基C0-10烷基，
C1-4酰基氨基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基C0-10烷基，
二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM皮尔斯，JJ黑尔，S苗，P瓦查尔，
申请(专利权)人：JM皮尔斯，JJ黑尔，S苗，P瓦查尔，
类型：发明
国别省市：