一种取代乙酰肼类衍生物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术属于医药化工领域，涉及一种取代乙酰肼类衍生物、其制备方法及用途。具体地，涉及式I所示的化合物，或其可药用盐。本发明专利技术的化合物或其可药用盐能够有效地抑制脯氨酸羟化酶，稳定HIF-α特别是HIF-1α，具有应用于制备治疗和/或预防和或辅助治疗贫血、急性缺血再灌注损伤等疾病的药物的潜力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，涉及一种取代乙酰肼类衍生物、其制备方法及用途。 技术背景 1992年，Semenza等发现一种能特异性的结合于促红细胞生成素基因的低氧反 应元件上的蛋白，该蛋白被命名为低氧诱导因子（Hypoxia inducible factor-l，HIF-l)。 HIF-I广泛存在于哺乳动物细胞内，主要对血管生成、细胞的存活死亡、pH等起调解作 用。HIF-I是由两个亚基（HIF-α和HIF-β)组成的异源二聚体，两个亚基均为碱性螺 旋-环-螺旋转录因子超家族成员，并具有PER-AHR/ARNT-S頂(PAS)结构域。HIF-a有三 个亚单位，分别为HIF-I a，HIF_2 a和HIF-3 a，其中HIF-I a和HIF-2 a具有高度的序列 一致性，识别同样的DNA结合区，但具有不同的生物学效应。 常氧情况下，HIF-1 a的氧依赖降解结构域（oxygen-dependent degradation domain, 0DDD)中的402和564位脯氨酸残基被脯氨酸轻化酶（prolyl hydroxylase, PHD) 轻化，其与林希病肿瘤因子（tumor suppressor von Hippel-Lindau gene product pVHL) 结合后募集elongin C，elongin B等泛素蛋白，形成泛素连接蛋白酶复合物，进入泛素降解 途径被降解。缺氧条件下，PHD的失活导致脯氨酸残基无法被羟化，HIF-Ia与pVHL无法结 合，从而导致其降解受阻。 HIF-Ia被激活导致下游靶基因表达的上调，已经有超过七十种HIF-I(!靶 基因被证实存在，它们广泛的影响癌症发生，血管发生，细胞存活和葡萄糖代谢等多 种生理现象。其下游革El基因例如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)和促红细胞生成素（erythropoietin, ΕΡ0)是肿瘤血管发生的关键生长因 子，葡萄糖转运蛋白（glucose transporter, Glut-Ι)可以降低葡萄糖水平，碳酸酐水化酶 IX(carboanhydrase IX，CAIX)可以调解 pH 的变化。 2001年Bruick发现了使HIF-α轻化的蛋白，而后Ivan等人在人类基因中发现 了编码脯氨酸羟化酶的基因，即EGLN-UEGLN-2和EGLN-3,对应的编码蛋白质分别为PHD2、 PHDl和PHD3。2002年，Oehme发现当HIF-α高表达时，有第四种PHD可以对其羟化，即 PHD4。 根据脯氨酸羟化酶的抑制作用机制，可以大致分为两类，分别为铁螯合剂或铁竞 争剂和2-酮戊二酸类似物。铁螯合剂或铁竞争剂可以结合ODDD上的Fe 2+结合位点，从而 阻止HIF-α与脯氨酸轻化酶（如prolyl-4-hydroxylases ;EC1. 14. 11. 2)结合，使得轻 化反应终止，HIF-α免于被降解，达到稳定HIF-α的作用。通过与内源性的2-酮戊二酸 (2-oxoglutarate，2-0G)竞争从而抑制脯氨酸羟化酶的一类化合物称为2-酮戊二酸类似 物，这类脯氨酸羟化酶抑制剂是目前研究的热点。 目前，通过合成可以口服的小分子脯氨酸羟化酶抑制剂，稳定HIF-I α，从而上 调其下游祀基因，包括但不仅于促红细胞生成素（erythropoietin, ΕΡ0)、血红素氧合 酶-I (hemeoxygenase-1)、脂联素可诱导的一氧化氮合酶（adiponectin inducible nitric oxide synthase)等,达到治疗贫血、急性缺血再灌注损伤等疾病的目的是研究的热点。
技术实现思路
本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种取代乙酰肼类衍生物即式 I化合物。本专利技术人惊奇地发现，该化合物或其可药用盐能够有效地抑制脯氨酸羟化酶，稳 定HIF-α特别是HIF-I α，具有应用于制备治疗和/或预防和或辅助治疗贫血、急性缺血再 灌注损伤等疾病的药物的潜力。由此提供了下述专利技术： 本专利技术的一个方面涉及式I所示的化合物，或其可药用盐： 其中： η 为 1、2、3、4 或 5; A 为 0 或 S; R3选自氢、C1-C4烷基； Ar1是被Rl取代的芳基，其中R1选自：氢、C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基和腈 基； Ar2是被R2, R4, R5取代的芳基，其中R2, R4, R5独立地选自：氢、羟基、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、烯丙基、卤素和C1-C4二烷氨基；其中R 2、R4、R5三者不能同时为氢。 在满足R2、R4、R5不能三者同时为氢的前提下，R 2、R4和R5中的任意两个或三个可 以相同或者不同。 在本专利技术的一个实施方案中，Ar1是被Rl取代的苯基，其中R1位于苯基的邻位、对 位或间位。 在本专利技术的一个实施方案中，Ar2是被R2, R4, R5取代的苯基，其中R2, R4, R5位于苯 基的邻位、对位或间位。 根据本专利技术任一项所述的化合物，或其可药用盐，对于所述的Ar1或Ar2,其满足如 下的（1) 一（5)项中的任意一项或者多项： (1)所述芳基选自苯、萘、蒽、菲、讳、芴和苊； (2)所述C1-C6烷基为C1-C 4烷基； (3)所述C1-C6烷氧基为C1-C 4烷氧基； (4)所述C1-C4二烷氨基为C1-C 3二烷氨基； (5)所述卤素选自氟、氯、溴和碘。 根据本专利技术任一项所述的化合物，或其可药用盐，其中： η 为 1 或 2 ; A 为 0 ; R3 为氢； Ar1是被R1取代的苯基或萘基，其中R1选自：氢、C1-C 4烷基、甲氧基、乙氧基、三氟 甲基、月青基； Ar2是被R2, R4, R5取代的苯基或萘基，其中R2, R4, R5独立地选自：氢、羟基、(^-(：4烷 基、甲氧基、乙氧基、烯丙基、卤素、二甲氨基、二乙氨基和甲乙氨基；其中R 2、R4、R5不能三者 同时为氢。 根据本专利技术任一项所述的化合物或其可药用盐，其为下面的表1所示的化合物， 或其可药用盐： 表1 :本专利技术的部分化合物 本专利技术的另一方面涉及一种制备本专利技术中任一项所述的式I化合物的方法，包括 下述步骤： 1)将N，Ν' -二甲基乙二胺或N，Ν' -二甲基丙二胺溶于四氢呋喃中，加热至回流， 再缓慢滴加氯苄，生成式1化合物并分离； 2)将式1化合物、NaHCO3加入到丙酮中，回流，再滴加氯乙酸甲酯或氯乙磺酸甲 酯，生成式2化合物并分离； 3)以乙醇作为溶剂，加入水合肼或相应的取代肼，回流后滴入式2化合物，发生肼 解反应，生成式3化合物； 4)将式3化合物与相应的水杨醛类或芳香酮类化合物反应，得到式I的化合物； 其中各符号的定义如上面本专利技术中任一项所述。 根据本专利技术任一项所述的制备方法，其特征在于如下的（1) 一（3)项中的任意一 项或者多项： (1)步骤1)中，氯苄与N，N' -二甲基乙二胺或N，N' -二甲基丙二胺的摩尔比为 1 :6(逐渐有白色沉淀生成）； (2)步骤1)中，用TLC监测反应； (3)步骤1)中，待氯苄反应完全后，停止加热，冷却后旋出溶剂，用NaOH水溶液洗 涤，CH 2Cl2萃取，萃取过程中要保证本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的化合物，或其可药用盐：其中：n为1、2、3、4或5；A为O或S；R3选自氢、C1‑C4烷基；Ar1是被R1取代的芳基，其中R1选自：氢、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、三氟甲基和腈基；Ar2是被R2，R4，R5取代的芳基，其中R2，R4，R5独立地选自：氢、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、烯丙基、卤素和C1‑C4二烷氨基；其中R2、R4、R5三者不能同时为氢。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，肖军海，王莉莉，龙隆，李薇，罗浩铭，李菲菲，钟武，郑志兵，谢云德，李行舟，周辛波，王晓奎，曹瑞源，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11