一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含四氢罂粟碱‑3‑羧酸甲酯的多酚类化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如I所示；其中，R为氢、卤素、C

A polyphenol compound containing tetrahydrophypapaverine-3-carboxylic acid methyl ester and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及杂环化合物合成
，更具体地，涉及一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
甲型流感病毒的肆虐是每年季节性流行病爆发的原因，据统计，每年全球范围就有300,0000-500,0000例因感染甲型流感病毒而导致的严重疾病并伴随着30,0000-50,0000人的死亡(LancetInfect.Dis.2014,14,1259-1270)。仅在上个世纪就爆发四次流感大流行，每次都造成数百万人的死亡(Nature.2004,432,904-906.)。现有的靶向病毒神经氨酸酶药物，如zanamivir(GlaxoSmithKline)和oseltamivir(Roche)，可用于治疗甲型流感病毒的感染，但是只有在感染后1-2天内给药才有效。这些治疗剂还具有不良副作用，包括罕见的神经或精神病事件，例如谵妄，幻觉，混乱和异常行为，主要集中在儿童中(Expert.Opin.Drug.Discov.2015,10,345-371)(Can.Med.Assoc.J.2003,168,49-57)；M2离子通道阻滞剂，如rimantadine(SunPharma)和amantadine(Endo)曾可有效抑制病毒复制，然而对于100％季节性的H3N2和2009年甲型H1N1流感病毒株已丧失完全原有的药效(Antimicrob.Agents.Ch.2009,53,4457-4463)(Ann.Emerg.Med.2011,58,299-303)。研究表明，目前病毒变异速度远远高于药物研发速度，已产生了高致病性的人-畜传播耐药毒株(H5N1和H7N9)(Emerg.Microbes.Infec.2012,1,25-36)(N.Engl.J.Med.2014,370,520-532)。鉴于现有的抗甲型流感病毒药物存在的上述缺陷和不足，有必要提供新的抗甲型流感病毒药物，既具有良好的活性，同时克服上述缺陷和不足。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物。本专利技术所述多酚类化合物结构新颖，制备方法简单、产率高，且具有良好的生物活性，对于甲型流感病毒具有明显的抑制作用，可制备成为抗甲型流感病毒药物进行应用，在预防与治疗流感病毒感染中具有良好的应用前景。本专利技术的另一目的在于提供所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物的应用。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现的：一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物，所述多酚类化合物的结构如I所示：其中，R为氢、卤素、C1～8烷基、C1～8环烷基、C1～8卤代烷基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷氧基、C2～4烯基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、C1～4烷基取代苯基、C1～4卤代烷基取代苯基、萘或酰胺基。优选地，所述R为氢、氟、氯、溴、C1～6烷基、C1～6环烷基、C1～6卤代烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、C2～4烯基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、C1～4烷基取代苯基、C1～4卤代烷基取代苯基、萘或乙酰甲胺基。优选地，所述R为氢、甲基、乙基、正己基、环己基、三氟甲基、乙烯基、苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、萘基或乙酰甲胺基。所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物的制备方法也在本专利技术的保护范围之内，具体的制备过程包括如下步骤：S1.以左旋多巴为原料，依次经过甲酯化反应、缩合反应和取代反应，得到中间体化合物1；S2.中间体化合物1经脱Boc反应，得到中间体化合物2；S3.中间体化合物2和3，4-二甲氧基苯甲酸经缩合反应，得到中间体化合物3：S4.将中间体化合物3经Bischler-Napieralski反应、并还原，得到中间体化合物4；S5.将中间体化合物4经缩合反应，得到中间体化合物5：S6.将中间体化合物5经三溴化硼脱甲基反应，即可得到如式I所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物：优选地，步骤S1中，左旋多巴的反应过程为：先与甲醇发生甲酯化反应；然后在碱性溶剂下与二碳酸二叔丁酯发生缩合反应，保护活泼氨基；最后采用碳酸钾使酚羟基离子化，使之与硫酸二甲酯发生亲核取代反应，得到中间体化合物1。步骤S1的反应路线如下式所示：更优选地，步骤S1中甲酯化反应在无水无氧条件下进行，反应先在冰浴条件下进行，然后升温至45～55℃；更优选地，升温至50℃。优选地，步骤S1中，左旋多巴发生甲酯化反应后，与二碳酸二叔丁酯反应过程中，其比例为1:1～1.1。优选地，步骤S2的反应在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中进行；反应温度为常温。步骤S2的反应路线如下式所示：优选地，步骤S3的反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶。步骤S3的反应路线如下式所示：优选地，步骤S4的Bischler-Napieralski反应在缩合剂作用下进行，所述缩合剂为五氧化二磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种或多种；所述还原反应的还原剂为硼氢化钠或氢气。更优选地，所述缩合剂为三氯氧磷；所述还原剂为氢气。步骤S4的反应路线如下式所示：优选地，步骤S4中，所述Bischler-Napieralski反应的温度为75～85℃；可避免化合物出现消旋现象。优选地，步骤S5中，中间体化合物4与酰化试剂发生缩合反应；所述酰化试剂为酰氯、乙酰氯、丙烯酰氯、正己酰氯、环己酰氯、苯甲酰氯、不同卤素修饰的苯甲酰氯或2-萘甲酰氯等多种芳香酰氯。步骤S5的反应路线如下式所示：优选地，步骤S5的具体过程为：采用在0℃下加入2倍投料量的酰氯进行缩合，同时投入2倍当量的三乙胺和0.2倍当量的DMAP活化酰氯，削弱大位阻缩合带来的不利影响。优选地，步骤S6中，所述脱甲基反应的过程为：温度在-78℃以下，向中间体化合物5中缓慢滴加三溴化硼溶液，滴加完毕后继续搅拌反应2h，然后升温至-40℃搅拌反应4h。本专利技术同时还保护所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。优选地，所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物制备成为甲型流感病毒抑制剂中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物结构新颖，对甲型流感病毒H1N1普遍具有较好的抑制活性，其抑制作用均优于阳性对照Peramivir；尤其是化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物，其特征在于，所述多酚类化合物的结构如I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物，其特征在于，所述多酚类化合物的结构如I所示：



其中，R为氢、卤素、C1～8烷基、C1～8环烷基、C1～8卤代烷基、C1～8烷氧基、C1～8卤代烷氧基、C2～4烯基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、C1～4烷基取代苯基、C1～4卤代烷基取代苯基、萘或酰胺基。


2.根据权利要求1所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物，其特征在于，所述R为氢、氟、氯、溴、C1～6烷基、C1～6环烷基、C1～6卤代烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷氧基、C2～4烯基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、C1～4烷基取代苯基、C1～4卤代烷基取代苯基、萘或乙酰甲胺基。


3.根据权利要求2所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物，其特征在于，所述R为氢、甲基、乙基、正己基、环己基、三氟甲基、乙烯基、苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、萘基或乙酰甲胺基。


4.权利要求1至3任一所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.以左旋多巴为原料，依次经过甲酯化反应、缩合反应和取代反应，得到中间体化合物1；



S2.中间体化合物1经脱Boc反应，得到中间体化合物2；



S3.中间体化合物2和3,4-二甲氧基苯甲酸经缩合反应，得到中间体化合物3：



S4.将中间体化合物3经Bischler-Napieralski反应、并还原，得到中间体化合物4；



S5.将中间体化合物4经缩合反应，得到中间体化合物5：



S6.将中间体化合物5经三溴化硼脱甲基反应，即可得到如式I所述含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋高鹏，廖奕贤，李辉，李素梅，陈建新，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44