阿维巴坦游离酸制造技术

本发明专利技术涉及阿维巴坦游离酸、制备阿维巴坦游离酸的方法以及通过使阿维巴坦游离酸进一步反应而制备阿维巴坦钠的方法。本发明专利技术还涉及含有阿维巴坦游离酸、一种或多种碱性钠盐和一种或多种β‑内酰胺抗生素的药物组合物。本发明专利技术的药物组合物可用作药物，特别是用于治疗和/或预防细菌感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿维巴坦游离酸专利
本专利技术涉及阿维巴坦游离酸，制备阿维巴坦游离酸的方法，以及通过使阿维巴坦游离酸进一步反应而制备阿维巴坦钠的方法。本专利技术还涉及含有阿维巴坦游离酸、一种或多种碱性钠盐和一种或多种β-内酰胺抗生素的药物组合物。本专利技术的药物组合物可用作药物，特别是用于治疗和/或预防细菌感染。专利技术背景阿维巴坦的IUPAC名称是[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯。阿维巴坦由根据式(I)的下述化学结构表示：阿维巴坦是非-β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂，报道其在临床相关剂量本身不具有抗菌活性。然而，阿维巴坦保护β-内酰胺抗生素免受β内酰胺酶的降解，并由此保持β-内酰胺抗生素的抗菌活性。因此，其可与β-内酰胺抗生素联用，用于治疗细菌感染。WO02/10172A1描述阿维巴坦钠的合成途径，其通过将阿维巴坦四丁基铵盐提供至离子交换树脂(DOWEX50WX8钠形式)而得到。Albeit还提到游离酸形式的阿维巴坦，所述文献既未提供其制备方法，更未提供阿维巴坦游离酸的任何分析数据。WO2012/172368A1描述制备阿维巴坦钠的替代方法，不需要离子交换树脂。根据所述文献，阿维巴坦钠可通过阿维巴坦四丁基铵盐与2-乙基己酸钠反应而得到。也未公开阿维巴坦游离酸及其制备。然而，本专利技术的专利技术人发现所获得的阿维巴坦钠的化学纯度仅由所应用的四丁基铵盐的化学纯度确定，因为根据WO2012/172368的方法不具有纯化效果。因此，本专利技术的一个目标是提供改进的制备阿维巴坦钠的方法，特别是不管所用阿维巴坦四丁基铵盐的质量而保证制备高纯度阿维巴坦钠的方法。此外，WO2011/042560A1提到阿维巴坦钠的晶形。例如，WO2011/042560A1公开无水形式B和形式D，以及水合的形式A和形式E。此外，根据该申请(第3页，6-7行)，已观察到称作“形式C”的第五种形式，但其仅作为含有形式A的混合物。尤其是，WO2011/042560A1明确说明“形式C未分离为纯的形式，而是以与一种或多种其他形式特别是形式A的混合物得到”(第12页，5-7行)。然而，该申请未提供任何如何制备任何所述混合物的教导。最后，WO2014/135930A1也公开通过粉末X-射线衍射表征的阿维巴坦钠的晶形。根据第6页提供的峰列表和该申请图1中显示的相应粉末X-射线衍射图谱，所述固体可指定为含有WO2011/042560A1的形式B和形式D的混合物。WO2017/025526涉及阿维巴坦钠的晶形C，尤其是多晶型纯或者基本多晶型纯形式的，以及涉及工业适用的、可信的和稳定的其制备方法，并涉及其药物组合物。所述文献代表阿维巴坦钠多晶型纯形式C的可靠制备和分离的首次公开。技术人员众所周知的是一旦温度应激(stress)或者在酸性或碱性条件下，水合形式通常趋向于水解。水合物还易于脱水，例如当置于干燥条件和/或升高的温度下时，水合物易于失去它们的水。例如，WO2011/042560A1提到形式E趋向于失去水且趋向于水解(第17页，1-2行)。在该申请中还说明：阿维巴坦钠二水合物形式E在大约70％以上的相对湿度下是特别稳定的，表明所述水合形式仅在水份存在下是稳定的。此外，发现在大约60℃以上的温度下，形式E脱水成一水合物形式A，并且一旦进一步温度应激，形式A脱水成无水形式B。所述是关键的，因为具体药物处理步骤例如研磨和干燥通常涉及热的发展，并由此可引起热不稳定形式的固体形式转变。因此，对于药物目的，阿维巴坦及其药学上可接受的盐的无水形式是比水合物优选的。然而，分别就其物理性质和可制造性而言，WO2011/042560A1公开的阿维巴坦钠的无水形式还具有一些缺点。例如，本专利技术的专利技术人令人惊奇地发现阿维巴坦钠的形式B和形式D在湿气存在下都是不稳定的，并且当置于相对增加的湿度水平时，显著吸收水分，以及经历相转化，例如转化为水合的形式A。除了适当的物理性质外，固体形式的可制造性决定其是否是制备药物产品的可行候选者。根据WO2011/042560A1(第16页，30-31行)，无水形式D仅作为非常小的晶体得到，使得过滤困难且缓慢。因此，由于其就分离的限制性，形式D不能以工业规模生产。通常，由所述小晶体构成的散装材料(bulkmaterials)还显示令人不满意的粉末性质例如差的流动性和压实特性。此外，生产方法的稳固性和可靠性是物理形式选择的关键标准。例如WO2011/042560A1(第17页，8-14行)提到无水形式B难以制备，并且仅在非常窄的水分活度范围得到。因此，根据WO2011/042560A1教导，无水形式B的可靠工业生产看起来是相当有挑战性的。因此，本专利技术的另一个目的是提供改善形式的阿维巴坦，其是物理和化学上稳定的，即药物生产期间和/或贮存时，其不化学降解和/或转化为其他固体形式。本专利技术的另一个目的是提供改善形式的阿维巴坦，其具有改善的粉末性质例如高的堆密度、良好的流动性和无起尘，并由此药物生产期间，其是更方便处理的。本专利技术的另一个目的是提供改善形式的阿维巴坦，其还可以是以工业规模可靠且常规生产的。此外，一个目的是提供含有改善形式的阿维巴坦的固体药物组合物，在各种条件下例如环境条件下贮存期间，其是化学和物理上稳定的。专利技术概述通过提供游离酸形式的阿维巴坦，本专利技术解决一个或多个上述问题。本专利技术的阿维巴坦游离酸是低吸湿性的，且对于湿气和温度应激是稳定的。此外，本专利技术的阿维巴坦显示有利的形态、均匀的粒度分布，并由此特征为优良的粉末性质例如堆密度、流动性和紧实性，并且不起尘。因此，第一方面，本专利技术涉及[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯(阿维巴坦)，其优选以晶体形式存在。本专利技术还涉及制备[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯(阿维巴坦)的方法。本专利技术还涉及含有有效量和/或预定量[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯(阿维巴坦)、一种或多种碱性钠盐和一种或多种β-内酰胺抗生素的药物组合物，以及所述药物组合物，其用作药物，特别是用于治疗和/或预防细菌感染。制备所述药物组合物的方法也是本专利技术的主题。令人吃惊地发现：游离酸形式的阿维巴坦被以高纯度得到，并由此代表纯化的优良方法。例如，当使阿维巴坦四丁基铵盐反应为本专利技术的阿维巴坦游离酸，并进一步使游离酸反应为钠盐，最终的阿维巴坦钠以高化学纯度得到，而不管所用的四丁基铵盐的质量。这与其中阿维巴坦钠直接由四丁基铵盐制备的先前所述方法相反，先前所述方法中得到的产品的纯度直接取决于所用的四丁基铵盐的化学纯度，所述方法不显示纯化效果。因此，本专利技术还涉及[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯(阿维巴坦)用于制备阿维巴坦盐特别是阿维巴坦钠的用途。最后，本专利技术的另一方面涉及由[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯(阿维巴坦)制备阿维巴坦钠的方法。定义除非另外说明，文中所用的术语具有下述含义：如文中所用，术语“阿维本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式(I)的[(2S,5R)‑2‑氨甲酰基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑6‑基]氢硫酸酯

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.26 EP 16185913.71.根据式(I)的[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯2.权利要求1的[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯，其以晶体形式存在。3.根据权利要求2的[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯的晶形，特征在于：(i)当用具有波长0.15419nm的CuKα1,2辐射测量时，其具有包含在2-θ角度(9.6±0.2)°、(11.1±0.2)°和(17.4±0.2)°处的反射的粉末X-射线衍射图谱；和/或(ii)当用金刚石ATR池测量时，其具有包含波数(3391±2)cm-1、(1820±2)cm-1和(1688±2)处的峰的傅立叶变换红外光谱。4.根据权利要求2的[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯的晶形，特征在于：(i)当用具有波长0.15419nm的CuKα1,2辐射测量时，其具有包含在2-θ角度(9.3±0.2)°、(10.1±0.2)°和(16.7±0.2)°处的反射的粉末X-射线衍射图谱；和/或(ii)当用金刚石ATR池测量时，其具有包含波数(3403±2)cm-1、(1825±2)cm-1和(1686±2)cm-1处的峰的傅立叶变换红外光谱。5.根据前述权利要求中任何一项所述的根据式(I)的[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯，其具有至少95％的纯度。6.根据前述权利要求中任何一项所定义的根据式(I)的[(2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯的制备方法，其包括：(a)使根据式(...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·菲舍尔，A·莱希纳，B·斯塔格尔，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH