一种硼替佐米的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种硼替佐米的制备方法，包括如下步骤：a.以频哪醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和5-（4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基）戊酸为起始原料，经缩合、还原、Fmoc-保护反应得到下式中间产物；b.以一种树脂作为固相载体，依次偶联步骤a的中间产物、Fmoc-L-苯丙氨酸以及吡嗪-2-羧酸，得到下式树脂化合物；c.切割步骤b的树脂化合物，得到硼替佐米的硼酸酯；d.将步骤c所得产物经水解获得最终产品。本发明专利技术制备硼替佐米的方法工序简单、设备单一、极易操作并且收率大幅度提高。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了，包括如下步骤：a.以频哪醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和5-（4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基）戊酸为起始原料，经缩合、还原、Fmoc-保护反应得到下式中间产物■’h3coFmoc'-N-C—0(CH2)4C-0Hb.以-种树脂作为固相载体，依次偶联步骤a的中间产物、Fmoc-L-苯丙氨酸以及吡嗪-2-羧酸，得到下式Oo/oH3ccl—0树脂化合物;rfNY^Nc'n-c^(^occh2)4c-nh-QC.切割步骤b的树脂化合物，得到硼替佐米的硼酸酯；d.将步骤C所得产物经水解获得最终产品。本专利技术制备硼替佐米的方法工序简单、设备单一、极易操作并且收率大幅度提高。【专利说明】
本专利技术属于医药合成领域，涉及一种硼替佐米的合成方法，更具体而言涉及 丙基]氨基]丁基]-硼 酸(通用名：Bortezomib)的合成方法。
技术介绍
硼替佐米，外文名（或）通用名：Bortezomib，化学式：丙基]氨基]丁基]-硼酸，分子 式：C 19H25BN4O4,具有如下结构： 【权利要求】1. ，包括如下步骤： a. 以频哪醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和5- (4-甲酰基-3, 5-二甲氧基苯氧 基）戊酸为起始原料，经缩合、还原、Fmoc-保护反应得到下式的中间产物；b. 以一种树脂作为固相载体，依次偶联步骤a的中间产物、Fmoc-L-苯丙氨酸以及吡 嗪-2-羧酸，得到下式树脂化合物；c. 切割步骤b的树脂化合物，得到硼替佐米的硼酸酯； d. 将步骤c所得产物经水解、纯化获得最终产品。2. 权利要求1的方法，其中在步骤b中，偶联所述三种物质制备树脂化合物采用Fmoc 固相合成方法来实现。3. 权利要求1或2的方法，其中所述偶联在固相反应柱中进行；且其中各步骤均在室 温和常压下进行。4. 权利要求1或2的方法，其中所述树脂载体为Rink amide Resin或Rink amide MBHA Resin，树脂替代度为 0· 3-0. 8mmol/g，优选为 0· 4-0. 6mmol/g。5. 权利要求1或2的方法，其中步骤b中的每种物质进行偶联反应的时间为1. 5?5 小时；优选地，偶联之前，将步骤b中的每种物质中的羧基进行活化，活化在冰水浴中进行； 活化剂优选为DIPEA或DIP⑶I。6. 权利要求1或2的方法，其中所述偶联在偶联剂的存在下进行，所述偶联剂为 DIP⑶I、A、或其结合，或者为DIPEA、A、B或其结合，其中A为HOBt或者HOAt，B为PyBOP、 PyAOP、HATU、HBTU 和 TBTU 中的一种。7. 权利要求1或2的方法，其中所述切割使用裂解液TFA/H20实现，其体积比为95:5。8. 权利要求1或2的方法，其中纯化通过加入不良溶剂析出硼替佐米的晶体而实现，其 中不良溶剂为丙酮、甲苯、乙醚的一种或其任意结合。【文档编号】C07K5/078GK104211758SQ201310206449【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月29日 优先权日:2013年5月29日 【专利技术者】肖庆, 潘俊锋, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硼替佐米的制备方法，包括如下步骤：a.以频哪醇‑1‑胺基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酸酯和5‑（4‑甲酰基‑3,5‑二甲氧基苯氧基）戊酸为起始原料，经缩合、还原、Fmoc‑保护反应得到下式的中间产物；b.以一种树脂作为固相载体，依次偶联步骤a的中间产物、Fmoc‑L‑苯丙氨酸以及吡嗪‑2‑羧酸，得到下式树脂化合物；c.切割步骤b的树脂化合物，得到硼替佐米的硼酸酯；d.将步骤c所得产物经水解、纯化获得最终产品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：肖庆，潘俊锋，马亚平，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44