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一种温敏可注射术后防粘连材料及其制备方法技术

技术编号:14511697 阅读:136 留言:0更新日期:2017-02-01 04:22
本发明专利技术涉及一种温敏可注射术后防粘连材料及其制备方法,防粘连材料是由改性木葡聚糖溶于水而制成的凝胶。所述温敏可注射术后防粘连材料为具有可逆的“低温溶胶,高温凝胶”温敏行为。本发明专利技术提供了一种具有较低临界凝胶浓度和较高凝胶强度的可注射温敏物理凝胶的制备方法,该制备方法以天然多糖木葡聚糖为原料,采用水体系的绿色酶解反应,完全避免了有机试剂的使用和化学反应的发生,制备方法简单,过程易操作,所制备的术后防粘连材料具有良好的生物相容性、生物可降解性和原位可注射性,在用于预防术后粘连时提高了术后操作的便利性,是一种理想的术后防粘连材料。制备方法简单,过程易操作,原料木葡聚糖储量丰富,来源广泛,易于实现商品化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种温敏可注射术后防粘连材料及其制备方法,属于高分子材料和生物医用材料领域。
技术介绍
术后粘连是处于分离状态的正常组织在损伤后结缔组织与相邻的组织或器官结合在一起形成的异常纤维带。术后粘连是外科手术领域普遍存在的问题,也是临床中长期未能解决的医学难题之一。普通腹部外科手术后腹部粘连发生率为76%,而开放式妇科盆腔手术后的粘连发生率高达97%。手术后的粘连可能会引起严重的并发症并且使二次手术的难度增大,如腹腔手术后的粘连可能会导致慢性疼痛、肠梗阻等并发症;盆腔手术引发的粘连会导致异位妊娠、不孕不育等症状;肝癌治疗中肝切除手术后继发的腹腔粘连会导致二期切除以及复发肝癌的再手术切除难以实施;此外,在肌腱修复手术中,肌腱粘连也可能会对患者的运动功能造成影响。由于术后粘连的普遍性和粘连后果的严重性,对于粘连的预防和治疗成为临床上亟需解决的一个重要问题。目前已经出现了许多预防术后粘连的方法,如术后局部药物治疗、术后创面物理隔离材料的应用以及二者的协同治疗等。其中由于药物在腹腔间隙的快速清除作用,其防粘连的效果并不理想。固态膜材料是目前物理隔离材料中研究最多的一类防粘连产品,相对于不可降解的聚四氟乙烯膜,可降解的固态薄膜由于避免了二次手术因而得到了更多的关注。目前已经在临床上得到应用的有烟台万利医用品有限公司的壳聚糖基粘停宁术后防粘连膜;北京百利康生化有限公司的壳聚糖基百菲米术后防粘连膜;上海典范医疗科技有限公司的聚乳酸粘克可吸收医用膜;成都迪康中科生物医学材料有限公司的聚乳酸DIKFILM(迪康)可吸收医用膜等。虽然这些薄膜材料都具有生物可降解性,但是由于其固体形态的特点,使得其难以应用在微创手术中。更重要的是,由于人体的器官形态结构复杂,而手术创面往往呈现不规则的几何表面,因此在临床使用中固态隔离材料难以实现对创面的完全覆盖,从而影响了其在临床治疗中的效果。此外,由于固态薄膜容易粘附在带液体的物体表面,导致其在手术过程中容易粘在操作者的手套、手术器械以及其它潮湿的非创面部位,因此实际使用并不方便。液态类防粘连材料虽然提高了手术操作的便利性和对创面的覆盖率,但是易流动性导致其难以长时间维持于创面发挥物理屏障作用,因而防粘连效果也不理想。凝胶类材料在注射至创面后可原位形成难以流动的固体,不受腹膜渗液、体位变换的影响,可在创面修复急性期维持足够的存留时间,从而能够发挥良好防粘连作用。相对于固态和溶液类的防粘连材料,凝胶类材料在操作的便利性和预防术后粘连的有效性方面具有更大的优势和潜力。但是目前大多数的可注射凝胶的制备仍然基于Schiffbase反应、Michael加成等点击化学反应,体内使用时化学反应的出现以及带有功能性基团的过量前驱体的残留在生物安全性方面仍是不可忽视的问题。温度响应性的物理凝胶仅靠温度的改变即可实现从溶液到凝胶的转变,不需要任何化学反应的参与,从而完全避免了化学引发剂、交联剂的使用和化学反应的发生,充分保证了体系的生物安全性。申请号为200810300757.7、200910304210.9和201010138739.0的中国专利公开了由聚乙二醇(PEG)和聚己内酯(PCL)组成的聚醚-聚酯嵌段聚合物作为温敏水凝胶用于术后粘连的预防。但是以PCL作为疏水嵌段使得这类材料在存储和使用过程中会由于结晶而出现提前凝胶化的问题。为了改善这一问题,中国专利201110020196.7提出采用可降解的聚酯和PEG制备具有温敏性质的嵌段聚合物并将其用作术后防粘连材料。但是大量的研究已经证明PLA和PLGA等脂肪族聚酯的降解产物会产生酸累积效应,所以上述的这类聚醚-聚酯嵌段聚合物在一定程度上存在着引发机体免疫反应的隐患。因此,开发制备方法简单、使用方便并且具有良好生物安全性和防粘连效果的防粘连材料仍是术后防粘连领域亟需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种温敏可注射术后防粘连材料及其制备方法,以解决现有防粘连材料存在的手术操作便利性差、预防术后粘连效果不佳以及在体内使用时存在的生物安全隐患等问题。本专利技术采用具有良好生物相容性和生物可降解性的天然多糖木葡聚糖为原料,采用水体系的绿色酶解反应制备具有可控溶胶-凝胶转变温度的可注射改性木葡聚糖温敏凝胶作为术后防粘连材料,本专利技术所制备的防粘连材料具有良好的生物相容性和生物可降解性并具有高的凝胶强度和优异的术后防粘连效果。本专利技术是通过以下的技术方案加以实现的:一种温敏可注射术后防粘连材料,是由改性木葡聚糖溶于水而制成的凝胶。优选地,所述术后防粘连材料的溶胶-凝胶转变温度在5~37℃。具体地,所述术后防粘连材料中改性木葡聚糖的溶剂为纯水、生理盐水、缓冲溶液、细胞培养基、模拟体液、动物或人体体液其中的一种或一种以上的混合溶液。本专利技术还公开了上述温敏可注射术后防粘连材料的制备方法,其特征在于包括以下步骤:(1)在15~70℃条件下将罗望子胶溶解于去离子水中,搅拌4~48小时,得到质量分数为0.5~50%的溶液;(2)将步骤(1)中所得到的溶液在转速1000~20000rpm条件下离心1~30分钟,之后将离心所得上清液滴入到无水乙醇中,其中上清液体积与无水乙醇体积比为1:2~10,得到沉淀产物木葡聚糖;(3)将步骤(2)所得到的木葡聚糖在温度15~80℃条件下恒温真空干燥或者冷冻干燥,得到干燥的木葡聚糖;(4)将步骤(3)所得的木葡聚糖溶于pH在3~7.4范围内的缓冲液中,再加入β-半乳糖苷酶,得到木葡聚糖浓度为0.2~10%(g/mL),β-半乳糖苷酶浓度为0.01~0.5%(g/mL)的溶液;(5)将步骤(4)所得的溶液体系在50℃,10~1000rpm条件下机械搅拌反应12~96小时,然后升温至100~150℃保持10~30分钟终止酶解反应,之后将反应产物冷冻干燥即可得到侧链半乳糖脱除率为35~95%的改性木葡聚糖;(6)将步骤(5)所得的改性木葡聚糖在低于溶胶-凝胶转变温度的条件下溶解于水中,制备质量分数为0.1~50%的改性木葡聚糖溶液,即可得到温敏可注射术后防粘连材料。具体地,所述步骤(2)中所得到的木葡聚糖分子量为5万~500万。具体地,所述步骤(4)的β-半乳糖苷酶来源于米曲霉、黑曲霉、脆壁酵母、乳酸酵母或热带假丝酵母其中之一。本专利技术所述温敏可注射术后防粘连材料为具有可逆的“低温溶胶,高温凝胶”温敏行为的改性木葡聚糖水凝胶。该制备方法以天然多糖木葡聚糖为原料,采用水体系的绿色酶解反应,完全避免了有机试剂的使用和化学反应的发生,制备方法简单,过程易操作,所制备的术后防粘连材料具有良好的生物相容性、生物可降解性和原位可注射性,在用于预防术后粘连时提高了术后操作的便利性,是一种理想的术后防粘连材料。本专利技术与现有技术相比,其优点在于:(1)本专利技术所制备的术后防粘连材料具有较低的临界凝胶浓度,在作为防粘连材料用于体内时可以有效降低机体的异物排异反应。(2)本专利技术所制备的术后防粘连材料在生理温度下具有较快的凝胶时间和高的凝胶强度(图2),在注射至创面原位形成水凝胶后能够持久的维持于创面并保持较好的完整性(图6),从而发挥优异的术后防粘连效果(图7)。(3)本专利技术所制备的术后防粘连材料以天然多糖木葡聚糖为原料,并且制备方法采用的是水体系的本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种温敏可注射术后防粘连材料,其特征在于,所述术后防粘连材料是由改性木葡聚糖溶于水而制成的凝胶。

【技术特征摘要】
1.一种温敏可注射术后防粘连材料,其特征在于,所述术后防粘连材料是由改性木葡聚糖溶于水而制成的凝胶。2.根据权利要求1所述的材料,其特征在于,所述术后防粘连材料的溶胶-凝胶转变温度在5~37℃。3.根据权利要求1所述的材料,其特征在于,所述术后防粘连材料中改性木葡聚糖的溶剂为纯水、生理盐水、缓冲溶液、细胞培养基、模拟体液、动物或人体体液其中的一种或一种以上的混合溶液。4.一种如权利要求1-3任一权利要求所述的温敏可注射术后防粘连材料的制备方法,其特征在于包括以下步骤:(1)在15~70℃条件下将罗望子胶溶解于去离子水中,搅拌4~48小时,得到质量分数为0.5~50%的溶液;(2)将步骤(1)中所得到的溶液在转速1000~20000rpm条件下离心1~30分钟,之后将离心所得上清液滴入到无水乙醇中,其中上清液体积与无水乙醇体积比为1:2~10,得到沉淀产物木葡聚糖;(3)将步骤(2)所得到的木葡聚糖在温度15~80℃条件下恒温真空干燥或者冷冻干燥,得到干燥的木葡聚糖;(4)将步骤(3)所得的木葡聚糖溶于pH在3~7.4范围内的缓冲液中,再加入...

【专利技术属性】
技术研发人员:姚芳莲张二帅孙红
申请(专利权)人:天津大学
类型:发明
国别省市:天津;12

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