对GPC3靶向治疗剂疗法有效的患者施用的GPC3靶向治疗剂制造技术

本发明专利技术公开了一种方法，是确定GPC3靶向治疗剂疗法对接受GPC3靶向治疗剂疗法之前的患者或患者的癌症的有效性、或确定是否继续对患者实施GPC3靶向治疗剂疗法的方法，所述方法包括测定从接受GPC3靶向治疗剂疗法之前的患者和/或接受过GPC3靶向治疗剂疗法的患者分离的生物学试样中的免疫细胞数或该细胞上表达的分子的表达量的操作，当该细胞数或表达量为规定值时，确定为该GPC3靶向治疗剂疗法是有效的，或者确定为继续实施该GPC3靶向治疗剂疗法。另外，还公开了一种GPC3靶向治疗剂或制剂，用于对确定为GPC3靶向治疗剂疗法有效的、或确定为继续实施GPC3靶向治疗剂疗法的患者施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供确定GPC3靶向治疗剂疗法对患者的癌症的有效性、或确定是否继续对患者实施GPC3靶向治疗剂疗法的方法；以及用于对已确定GPC3靶向治疗剂疗法有效的、或已确定继续实施GPC3靶向治疗剂疗法的患者进一步施用的GPC3靶向治疗剂或制剂。
技术介绍
据称，由肝细胞癌引起的死亡全年约有60万，在世界上的由癌症造成的死亡中位居第五位(非专利文献1)。大部分肝细胞癌症患者在诊断为该疾病后1年以内死亡。不幸的是，经常出现在可以治愈的疗法不太奏效的晚期阶段被诊断出肝细胞癌的例子。包括化学疗法、化学栓塞术、烧灼和质子束疗法在内的医疗处置对这样的患者的效果依然不充分。大多数患者表现出疾病复发，该情况随着血管浸润及多部位肝内转移而迅速发展到进展阶段，其5年存活率仅为7％(非专利文献2)。可实施癌局部切除术的肝细胞癌症患者的预后较好，但其5年存活率仍停留在15％到39％(非专利文献3)。在本
中，要求开发出针对此种恶性疾病即肝细胞癌的新型疗法。据称，在日本，肝细胞癌占原发性肝癌的90％以上的原因。作为针对这样的肝细胞癌的内科治疗方法，例如可以采用TAE(经导管动脉栓塞术(transcatheterarterialembolization))，即，使用化疗剂，将油性造影剂(Lipiodol)、抗癌剂和栓塞物质(Gelfoam)混和后注入成为对肿瘤的营养供给通路的肝动脉，阻塞营养动脉，由此选择性地导致肝细胞癌坏死的治疗方法，除此以外，也可以采用经皮乙醇注入法、经皮微波凝固疗法、无线电波烧灼疗法等伴随着侵害的方法。另外，作为将化疗剂单独使用或与IFN(干扰素)合并使用进行治疗的方法，已进行了全身化学疗法的临床试验，所述化疗剂为5-FU(氟尿嘧啶)、UFT(尿嘧啶和替加氟(Tegafur))、MMC(丝裂霉素C)、DHAD(米托蒽醌)、ADR(阿霉素)、EPI(表阿霉素)、CDDP(顺铂)等(非专利文献4)。在上述研究过程中，口服活性型的索拉非尼(Sorafenib)(NexavarBAY43-9006)已得到认可，其在Raf激酶的阶段抑制Raf/MEK/ERK信号转导，从而阻断癌细胞的增殖，并且将VEGFR-2、VEGFR-3及PDGFR-β酪氨酸激酶作为靶标，从而发挥抗血管形成效果，与上述的化疗剂相比显示出了更有利的效果。针对索拉非尼的有效性，在两个以进行性肝细胞癌为对象的III期多中心共同安慰剂对照比较试验(SHARP试验及亚洲·太平洋地区实施的试验)中进行了研究。在上述任一试验中，均确认到了生存期的延长，且HR为0.68。SHARP试验中，生存期从7.9个月延长至10.7个月。另一方面，在亚洲的试验中，生存期从4.2个月延长至6.5个月。但是，客观奏效率低，虽然图像上的肿瘤发展之前的期间有所延长(在欧美的试验中从2.8个月延长至5.5个月，在亚洲的试验中从1.4个月延长至2.8个月)，但并未确认到症状恶化之前的期间的延长。亚洲人群组中的生存延长期短，其原因可以认为是，与欧美相比，亚洲地区在疾病过程的稍晚时期开始治疗(非专利文献5、6)。通常而言，伴随肝癌的进展，可观察到伴有肝功能障碍的肝癌特有的症状，如食欲不振、体重减少、全身倦怠感、可触知的右季肋部肿瘤、右季肋部痛、腹部胀满感、发热、黄疸等。然而，索拉非尼等化疗剂存在有下述必须克服的问题，即，还会并发化疗剂固有的副作用，如腹泻或便秘、贫血、引起(致死性的严重程度的)感染或败血症的程度的免疫系统的抑制、出血、心毒性、肝毒性、肾毒性、食欲不振、体重减少等。通常而言，在初期观察不到肝癌的特别的初期症状，但伴随肝癌的进展，可观察到伴有肝功能障碍的肝癌特有的症状，如食欲不振、体重减少、全身倦怠感、可触知的右季肋部肿瘤、右季肋部痛、腹部胀满感、发热、黄疸等。在临床上观察到这些症状会因使用上述化疗剂而加剧。例如，对于检测出肝癌细胞的患者的食欲不振、以及伴随食欲不振产生或与之相独立地产生的体重减少等症状，通过对该患者施用化疗剂，与不施用化疗剂相比，有时会加剧。在表现出这样的症状时，有时不得不停止使用该化疗剂，上述症状的加剧成为妨碍利用化疗剂进行治疗的主要原因。因此，从治疗效果的提高、接受治疗的患者的QOL改善等观点考虑，要求确立更优异的治疗方法。由于磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)在肝癌中频繁地高度表达，所以认为GPC3能用作鉴定GPC3在肝癌中的作用的靶标、肝癌治疗的靶标或肝癌诊断的靶标。在上述情况下，开展了对将GPC3作为肝癌治疗的靶标的治疗剂的开发。开发出了一种作为有效成分含有抗GPC3抗体的肝癌治疗剂，所述抗GPC3抗体对表达GPC3的细胞具有抗体依赖性细胞损伤(Antibody-dependentcellularcytotoxicity，以下记作“ADCC”。)活性和/或补体依赖性细胞损伤(Complement-dependentcytotoxicity，以下记为“CDC”)活性(专利文献1)。另外，开发出了含有人源化抗GPC3抗体作为有效成分的GPC3靶向治疗剂，所述人源化抗GPC3抗体具有ADCC活性及CDC活性(专利文献2)。此外，除含有ADCC活性被增强了的人源化抗GPC3抗体的GPC3靶向治疗剂(专利文献3、4)以外，还开发出了含有具有ADCC活性及CDC活性、且血浆中的动态被改善了的抗GPC3抗体的GPC3靶向治疗剂(专利文献5)。另外，还发现利用这些抗GPC3抗体与索拉非尼等化疗剂的并用疗法，能够减弱利用索拉非尼等化疗剂的单独疗法所带来的副作用等，并且显示出由两种药剂产生的协同效果(专利文献6)，从治疗效果的提高、接受治疗的患者的QOL改善等观点考虑，以GPC3靶向治疗剂为核心的更优异的肝癌治疗方法逐渐得到确立。另一方面，还开展了对将GPC3作为肝癌诊断的靶标的诊断方法的开发。已知GPC3在向细胞表面表达的过程中或在表达之后，在该特定部位由于转化酶、磷酯酶D、Notum或未确定的机制而受到加工(非专利文献7、8)。通过利用这样的现象，已开发了含有下述抗体的肝癌的诊断药物或诊断方法，所述抗体是存在于患者的血浆中的、与经加工后被分泌至血浆中的可溶型GPC3的表位相结合的抗体(专利文献7)。另外，已开发了含有下述抗体的肝癌的诊断药物或诊断方法，所述抗体是存在于从患者分离的组织标本等中的、与经加工后仍存在于细胞表面的锚定型GPC3的表位相结合的抗体(专利文献8)。然而，以上的诊断药物或诊断方法是检测受试患者中的肝癌的存在的方法，对于确定GPC3靶向治疗剂疗法在接受过该疗法的患者中的有效性的方法、或确定是否继续对该患者实施GPC3靶向治疗剂疗法的方法，尚不知晓。本说明书中引用的参考文献如下所述。这些文献中记载的内容全部作为参照纳入本说明书中。而且，对于本说明书而言，这些文献中的任一篇均不是现有技术。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2003/000883专利文献2：WO2006/006693专利文献3：WO2006/046751专利文献4：WO2007/047291专利文献5：WO2009/041062专利文献6：WO2009/122667专利文献7：WO2004/038420专利文献8：WO2009/116659非专本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，是确定GPC3靶向治疗剂疗法对患者的癌症的有效性、或确定是否继续对患者实施GPC3靶向治疗剂疗法的方法，所述方法包括测定从接受GPC3靶向治疗剂疗法之前的患者和/或接受过GPC3靶向治疗剂疗法的患者分离的生物学试样中的免疫细胞数或该细胞上表达的分子的表达量的操作，当该免疫细胞数或该细胞上表达的分子的表达量为规定值时，确定为该GPC3靶向治疗剂疗法是有效的，或者确定为继续实施该GPC3靶向治疗剂疗法。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.08 US 61/990,2381.一种方法，是确定GPC3靶向治疗剂疗法对患者的癌症的有效性、或确定是否继续对患者实施GPC3靶向治疗剂疗法的方法，所述方法包括测定从接受GPC3靶向治疗剂疗法之前的患者和/或接受过GPC3靶向治疗剂疗法的患者分离的生物学试样中的免疫细胞数或该细胞上表达的分子的表达量的操作，当该免疫细胞数或该细胞上表达的分子的表达量为规定值时，确定为该GPC3靶向治疗剂疗法是有效的，或者确定为继续实施该GPC3靶向治疗剂疗法。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述生物学试样为从患者分离的末梢血。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述免疫细胞为选自白细胞、单核细胞、中性白细胞及淋巴细胞中的至少一种细胞。4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述淋巴细胞为选自CD45+淋巴细胞、CD3+T细胞、CD4+T细胞、以及CD8+T细胞中的至少一种淋巴细胞。5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述淋巴细胞为选自CD16+NK细胞、NKp46+NK细胞、以及CD56-CD16+NK细胞中的至少一种淋巴细胞。6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述免疫细胞上表达的分子为CD16或CD107a。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述患者是具有FcγRIIIA的158位的至少一个氨基酸残基为Val的多态性和/或FcγRIIA的131位的至少一个氨基酸残基为His的多态性的患者。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述癌为肝癌。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述GPC3靶向治疗剂被以使癌症患者的血中谷值为200μg/ml以上的方式施用。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述GPC3靶向治疗剂为作为有效成分含有抗GPC3抗体的治疗剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述抗GPC3抗体为具有抗体依赖性细胞损伤即ADCC活性和/或补体依赖性细胞损伤即CDC活性的抗体。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述抗GPC3抗体是包含以下的(1)至(5)中的任一个的抗GPC3嵌合抗体或人源化抗GPC3抗体：(1)序列号4、序列号5及序列号6各自所表示的重链CDR1、重链CDR2及重链CDR3、以及序列号7、序列号8及序列号9各自所表示的轻链CDR1、轻链CDR2及轻链CDR3；(2)序列号12、序列号13及序列号14各自所表示的重链CDR1、重链CDR2及重链CDR3、以及序列号15、序列号16及序列号17各自所表示的轻链CDR1、轻链CDR2及轻链CDR3；(3)序列号20、序列号21及序列号22各自所表示的重链CDR1、重链CDR2及重链CDR3、以及序列号23、序列号24及序列号25各自所表示的轻链CDR1、轻链CDR2及轻链CDR3；(4)序列号28、序列号29及序列号30各自所表示的重链CDR1、重链CDR2及重链CDR3、以及序列号31、序列号32及序列号33各自所表示的轻链CDR1、轻链CDR2及轻链CDR3；或(5)序列号36、序列号37及序列号38各自所表示的重链CDR1、重链CDR2及重链CDR3、以及序列号39、序列号40及序列号41各自所表示的轻链CDR1、轻链CDR2及轻链CDR3。13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中，所述抗GPC3抗体为包含以下中的任一个的抗体：(1)选自序列号44、序列号45、序列号46、序列号47、序列号48、序列号49及序列号50所表示的重链可变区的组中的重链可变区、以及序列号51所表示的轻链可变区；(2)选自序列号44、序列号45、序列号46、序列号47、序列号48、序列号49及序列号50所表示的重链可变区的组中的重链可变区、以及选自序列号52、序列号53、序列号54、序列号55、序列号56、序列号57、序列号58、序列号59、序列号60、序列号61、序列号62、序列号63、序列号64、序列号65、以及序列号66所表示的轻链可变区的组中的轻链可变区；(3)序列号67所表示的重链可变区、以及序列号68所表示的轻链可变区；(4)序列号69所表示的重链可变区、以及序列号70所表示的轻链可变区；(5)序列号71所表示的重链可变区、以及序列号72所表示的轻链可变区；或(6)序列号71所表示的重链可变区、以及序列号73所表示的轻链可变区。14.根据权利要求10所述的方法，其中，所述GPC3靶向治疗剂包含在抗GPC3抗体上连接细胞损伤性物质而得的抗体。15.一种GPC3靶向治疗剂，其用于对免疫细胞数或该免疫细胞上表达的分子的表达量具有规定值的癌症患者施用。16.根据权利要求15所述的GPC3靶向治疗剂，其中，免疫细胞数或该免疫细胞上表达的分子的表达量为从癌症患者分离的所述生物学试样中的免疫细胞数或该免疫细胞上表达的分子的表达量。17.根据权利要求16所述的治疗剂，其中，所述生物学试样为从癌症患者分离的末梢血。18.根据权利要求15至17中任一项所述的治疗剂，其中，所述免疫细胞为选自白细胞、单核细胞、中性白细胞及淋巴细胞中的至少一种细胞。19.根据权利要求18所述的治疗剂，其中，所述淋巴细胞为选自CD45+淋巴细胞、CD3+T细胞、CD4+T细胞、以及CD8+T细胞中的至少一种淋巴细胞。20.根据权利要求18所述的治疗剂，其中，所述淋巴细胞为选自CD16+NK细胞、NKp46+NK细胞、以及CD56-CD16+NK细胞中的至少一种淋巴细胞。21.根据权利要求15至17中任一项所述的治疗剂，其中，所述免疫细胞上表达的分子为CD16或CD107a。22.根据权利要求15至21中任一项所述的治疗剂，其中，所述患者是具有FcγRIIIA的158位的至少一个氨基酸残基为Val的多态性和/或FcγRIIA的131位的至少一个氨基酸残基为His的多态性的患者。23.根据权利要求15至22中任一项所述的治疗剂，其中，所述癌症患者为肝癌患者。24.根据权利要求15至23中任一项所述的治疗剂，其中，所述GPC3靶向治疗剂被以使癌症患者的血中谷值为200μg/ml以上的方式施用。25.根据权利要求15至24中任一项所述的治疗剂，其中，所述GPC3靶向治疗剂为作为有效成分含有抗GPC3抗体的治疗剂。26.根据权利要求25所述的治疗剂，其中，所述抗GPC3抗体为具有抗体依赖性细胞损伤即ADCC活性和/或补体依赖性细胞损伤即CDC活性的抗体。27.根据权利要求25或26所述的治疗剂，其中，所述抗GPC3抗体是包含以下的(1)至(5)中的任一个的抗GPC3嵌合抗体或人源化抗GPC3抗体：(1)序列号4、序列号5及序列号6各自所表示的重链CDR1、重链CDR2及重链CDR3、以及序列号7、序列号8及序列号9各自所表示...

【专利技术属性】
技术研发人员：大友俊彦，田中孝欣，杉谷康雄，奥斯卡·普伊格，李锐敏，陈宫，安东·别洛乌索夫，陈亚池，伯恩哈德·雷斯，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP