【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有二氢哒嗪-3，5-二酮衍生物的制剂。
技术介绍
1、已知对具有慢性肾病(ckd)和末期肾病(eskd)等肾功能障碍的患者而言，磷在身体内蓄积，引起高磷血症。高磷血症引起的血管钙化可能成为心血管系统功能障碍的原因。另外，还会导致甲状旁腺激素的分泌过多，引起骨病变。这样，高磷血症可能成为使末期肾衰竭患者和透析患者的预后和qol变差的因素(非专利文献1)。
2、ckd根据进展度被分类为1期～5期(非专利文献2、非专利文献3)。ckd的3期和4期患者的血磷浓度与心血管系疾病的发病率和死亡率有关，这些患者的血磷浓度的抑制可能与心血管系疾病的减轻或预防相关。此外，在更早期控制患者的磷酸盐负荷有可能减少和/或预防早期cdk患者的病情发展(非专利文献4)。
3、现在的高磷血症的治疗中，使用以抑制消化道中的磷酸吸收为目的的磷吸附剂。作为磷吸附剂，使用了以盐酸司维拉姆为代表的非金属性的聚合物吸附剂、以沉降碳酸钙为代表的钙盐制剂、以碳酸镧为代表的金属性的吸附剂，但报道了由于每天需要服用数克，所以服药依从性差，钙在生物体内蓄积而导致副作用。因此，强烈期望开发出改善了磷吸附剂的这些问题的新的高磷血症治疗法(非专利文献4)。
4、钠依赖性磷酸转运蛋白已知有napi-i、napi-ii和napi-iii这3个家族。这些家族进一步被分类为同型，在napi-ii家族的情况下，已知napi-iia、napi-iib和napi-iic。特别是已知napi-iib和pit-1以及pit-2等磷酸转运蛋白承担消化道中
5、迄今为止，作为napi-iib抑制剂，报道了ntx1942(专利文献1)和缩合噻吩衍生物(专利文献2～5)。报道了以式1所示的7-[[2，3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代-n-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6，7-二氮杂螺[4，5]癸-9-烯-9-甲酰胺为代表的二氢哒嗪-3，5-二酮衍生物表现出napi-iib、pit-1和pit-2的抑制作用(专利文献6和7以及非专利文献9)。
6、[化学式1]
7、
8、在治疗高磷血症这样的慢性疾病的情况下，与每次给药时需要去医院的注射剂相比，优选患者自身能够给药的、具有能够经口给药的剂型的药物制剂。药物制剂中，特别是以固体的形式包含有效成分时的剂型优选使用固体制剂，作为固体制剂，可例示粉剂、散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。在这些固体制剂的提供中，制剂在消化道内崩解之后有效成分在消化道内被有效地吸收是重要的。例如，在制剂的形态中，对于胶囊制剂，由于给予将有效成分(原料药)封入到较小的空间而成的制剂，所以胶囊在消化道内崩解后，胶囊中的填充剂得以分散，由此原料药得以分散。另外，从溶解性的观点出发，原料药颗粒形状和原料药粒径最优化后的原料药颗粒的原料药的表面积变得适当，可以高效地溶解，容易从消化道吸收，因此，药物制剂中使用的原料药优选使用最优化的原料药颗粒。此外，粒径受到控制的原料药容易与添加剂适当地混合，因此除了原料药在药物组合物中以及药物制剂中的稳定性以外，还可以得到高度均匀化的药物组合物和药物制剂(专利文献8)。通过将高度均匀化的填充粉末封入到胶囊中，胶囊溶解后填充粉末在消化道内的分散有效地进行，促进有效成分的吸收。另外，将混合后的填充粉末的均匀性保持在一定水准以上在制剂的品质管理上是必须的。
9、现有技术文献
10、专利文献
11、专利文献1：国际公开第2012/006475号公报
12、专利文献2：国际公开第2011/136269号公报
13、专利文献3：国际公开第2013/062065号公报
14、专利文献4：国际公开第2014/003153号公报
15、专利文献5：国际公开第2018/034883号公报
16、专利文献6：国际公开第2014/142273号公报
17、专利文献7：国际公开第2016/039458号公报
18、专利文献8：国际公开第2016/026822号公报
19、非专利文献
20、非专利文献1：hruska，ka et al.，kidney int.，2008，74(2)，148-157.
21、非专利文献2：“chapter 1：definition and classification of ckd”kidneyint.supp1.，2013，3(1)，19-62.
22、非专利文献3：levey，as et al.，kidney int.，2005，67(6)，2089-2100.
23、非专利文献4：ritter，cs et al.，clin.j.am.soc.nephrol.2016，11(6)，1088-1100.
24、非专利文献5：miyamoto，k et al.，j.pharm.sci.，2011，100(9)，3719-3730.
25、非专利文献6：sabbagh，y et al.，j.am.soc.nephrol.，2009，20(11)，2348-2358.
26、非专利文献7：forster ic et al.，mol aspects med.，2013，34(2-3)，386-395.
27、非专利文献8：lederer e et al.，eur.j.physiol.，2019，471(1)，137-148.
28、非专利文献9：专利技术推进协会公开技报第2017-501666
技术实现思路
1、专利技术要解决的课题
2、在以式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的药物组合物和药物制剂中，尚未知晓由于有效成分的溶解度低而能够发挥充分的药效的药物组合物和药物制剂。具体而言，在以7-[[2，3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代-n-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6，7-二氮杂螺[4，5]癸-9-烯-9-甲酰胺的对甲苯磺酸盐(化合物i)作为有效成分的药物组合物和药物制剂中，在使用未粉碎的原料药产品的药物组合物和药物制剂中，确认了有效成分的溶出迟延。在意图改善有效成分相对于水的溶解度而向药物组合物中添加表面活性剂的情况下，确认了在包含化合物j的药物制剂原料的药物组合物、即粉体混合物(原料粉末)的搅拌中，添加了表面活性剂的原料粉末发生高粘度化而变得搅拌不良，所得到的原料粉末的均匀性变得不充分。
3、用于解决课题的手段
4、本专利技术人等为了解本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物、以及润滑剂，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含赋形剂和崩解剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，相对于所述药物组合物整体，含有0.5重量％以上的所述润滑剂。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，相对于所述药物组合物整体，含有25重量％以上的所述赋形剂。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中，相对于所述药物组合物整体，含有10重量％以上的所述崩解剂。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中，作为所述润滑剂，包含至少1种选自富马酸硬脂酯钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石和蔗糖脂肪酸酯中的润滑剂。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其中，作为所述赋形剂，包含至少1种选自甘露醇、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉和大米淀粉中的赋形剂。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物，其中，作为所述崩解剂，
9.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其中，相对于所述药物组合物整体，以5重量％以上且50重量％以下的范围含有式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的药物组合物，其中，式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物是式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的药物组合物，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐为1型晶体。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的体积基准粒径为：d10小于5.76μm、d50小于8.81μm、或d90小于13.08μm。
13.一种药物制剂，其含有权利要求1～12中任一项所述的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的药物制剂，其中，所述药物制剂选自粉剂、散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。
15.根据权利要求13或14所述的药物制剂，其中，药物制剂为胶囊剂。
16.根据权利要求1～12中任一项所述的药物组合物，其为胶囊剂的形态，所述胶囊剂以1型晶体的形式含有作为有效成分的式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐，并且还含有甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和富马酸硬脂酯钠。
17.一种药物组合物的制造方法，所述药物组合物包含式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐、赋形剂、崩解剂和润滑剂，
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，其包含式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物、以及润滑剂，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含赋形剂和崩解剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，相对于所述药物组合物整体，含有0.5重量％以上的所述润滑剂。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，相对于所述药物组合物整体，含有25重量％以上的所述赋形剂。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中，相对于所述药物组合物整体，含有10重量％以上的所述崩解剂。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中，作为所述润滑剂，包含至少1种选自富马酸硬脂酯钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石和蔗糖脂肪酸酯中的润滑剂。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其中，作为所述赋形剂，包含至少1种选自甘露醇、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉和大米淀粉中的赋形剂。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物，其中，作为所述崩解剂，包含至少1种选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、结晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚维酮和聚山梨醇酯中的崩解剂。
9.根据权利要求1～8中...
【专利技术属性】
技术研发人员：酒井宪一，内山博雅，蓑田知幸，吉川真由美，夏本盛森，高野隆介，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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