本发明专利技术公开了一种肿瘤靶向载体材料及其制备方法与应用。该载体材料的结构式如式II所示。制备方法如下：在水溶液中，利用K2S2O8/NaHSO3引发葡聚糖接枝聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺基酸，从而在葡聚糖主链引入延长血液循环时间的PHPMA和反应性羧基基团，通过控制反应单体加入质量比以得到不同接枝率葡聚糖基接枝聚合物，再利用酰胺化反应接上适量酪氨酸用于125I的标记并做小鼠实验，该载体材料具有较长的血液循环时间。本发明专利技术制备葡聚糖接枝聚合物靶向放疗载体由于其较长的血液循环时间和血液中较大的组分含量，能广泛应用于靶向放疗或者靶向化疗体内各种肿瘤部位。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种肿瘤靶向载体材料及其制备方法与应用。
技术介绍
葡聚糖(Dextran)是一种水溶性的天然大分子，它是一种由数个葡萄糖分子聚合而成的同多糖。它具有高的比旋光度，部分水解主要得到异麦芽糖。因此，在输血过程中可代替一部分全血，作为血浆体积的扩充剂(称为代血浆)。此外，葡聚糖有清除游离基、抗辐射、溶解胆固醇，预防高脂血症作用及抵抗滤过性病毒、真菌、细菌等引起的感染。故广泛用于医药、食品、化妆品等行业。特别是在医药领域，葡聚糖应用远大于纤维素类产品，它可作为片剂或者膜剂中的药物释放基质，除了生物相容性，生物可降解性，生物黏着性以及热稳定性和化学稳定性，还有免疫激活，抗病毒和抗肿瘤特性，所以作为药物载体具有潜在的应用。聚N-(2_羟丙基)甲基丙烯酰胺(PHPMA)具有良好的生物相容性和水溶性，无毒并具有非免疫原性，能够延长药物在体内的循环时间，并且具有增强的渗透和保留效应 (EPR效应)，具有被动靶向作用，能够选择性的富集在肿瘤组织内。聚甲基丙烯酰胺基酸 (PMAGGC00H)具有良好的生物相容性和水溶性，能够为葡聚糖主链提供可控数量的反应性羧基基团，用于连接标记放射性核素的螯合剂。天然大分子的接枝共聚方法以氧化还原反应引发体系应用最广。K#208/NaHS03是一种简单、无毒、绿色的氧化还原引发体系，利用其简单的反应制备靶向放疗载体成为新的亮点。由于葡聚糖具有来源广泛，产量巨大以及其良好的生物降解性能和生物相容性好等优点，对其进行改性并应用于生物医用材料领域具有重大的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种肿瘤靶向载体材料及其制备方法。本专利技术所提供肿瘤靶向载体材料是葡聚糖接枝共聚物 Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH,结构通式如式 I 所示式I 中，n、m、χ 代表聚合度，η = 247-12340 (优选 η = 617)，m = 0. 08-0. 65，χ = 0. 47-0. 58。为了使放射性核素(如125I)对上述载体材料进行标记，本专利技术还提供了一种葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr，其结构通式如式II所示式II 中，n、m、x、y 代表聚合度，η = 247-12340 (优选 η = 617)，m = 0.08-0.65， x = 0. 47-0. 58，y = 0. 012-0. 015。权利要求1.式I结构通式所示的葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH2.根据权利要求1所述的葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH，其特征在于所述式 I 中，η = 617，m = 0. 08-0. 65，χ = 0. 47-0. 58。3.式II结构通式所示的葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr4.根据权利要求3所述的葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr，其特征在于式 II 中，η = 617，m = 0. 08-0. 65，χ = 0. 47-0. 58，y = 0. 012-0. 015。5.制备权利要求1所述葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH的方法，以 K2S208/NaHS03为引发剂，通过氧化还原反应在葡聚糖主链上形成自由基，从而引发HPMA和MAGGC00H 的接枝共聚反应，得到 Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述方法包括下述步骤将葡聚糖溶于水中，并向水中加入Kj2O8和NaHSO3，通氮气或惰性气体除氧；然后再加入HPMA和MAGGC00H， 使反应体系在无氧条件下进行接枝共聚反应；反应完毕后，将反应液装入透析袋中于中进行透析，收集透析袋内液体并冷冻干燥，得到Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述反应体系中，葡聚糖的浓度为 0. 0001mol/L-0. 001mol/L ；K2S2O8 的浓度为 0. 0005-0. 004mol/L ；NaHSO3 的浓度为 0. 0005-0. 004mol/L ；MAGGC00H 的浓度为 0. 015-0. 2mol/L ；HPMA 的浓度为 0. 04-0. 18mol/ L；所述接枝共聚反应的反应温度为20-60°C，反应时间为3-24小时；所述除氧的时间为0. 5-1小时；所述接枝共聚反应终止的方法为向反应液中通入空气；所述透析袋的截留分子量为3500-14000Da，所述透析的时间为1_4天，所述透析的温度为25-35°C ；所述冷冻干燥的温度为-50°C -20°C。8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征在于所述葡聚糖的聚合度为 247-12340,优选聚合度为617 ；所述水为Mill-Q水；所述葡聚糖在使用前进行下述处理 将葡聚糖溶于水中，透析纯化，冷冻干燥得到纯化的葡聚糖，所述葡聚糖与水的质量比为 (90-95) (5-10)。9.制备权利要求3所述葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr的方法，包括下述步骤将Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH溶于水中，然后加入NHS和EDC预活化羧基；接着再加入碳酸钠和酪氨酸进行酰胺化反应；反应完毕后，将反应液装入透析袋中于水中进行透析，收集透析袋内液体并冷冻干燥，得到Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr。10.权利要求9所述的方法，其特征在于所述反应体系中， Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH 的浓度为 0. 000005mol/L-0. 00005mol/L ；EDC 的浓度为 0. 02-0. 004mol/L ；NHS 的浓度 0. 01-0. 001mol/L ；EDC 与 NHS 的物质的量之比为 4:1-1:1 ；酪氨酸的浓度为0. 2-0. 005mol/L ；碳酸钠的浓度为0. 1-0. 02mol/L ；所述方法中，先加入NHS再加入EDC ；所述预活化羧基的时间为10分钟；所述酰胺化反应的反应温度为0-30°C，反应时间为1-12小时；所述酰胺化反应中维持反应溶体系的PH值在10-11之间；所述透析袋的截留分子量为3500-14000Da，所述透析的时间为1_4天，所述透析的温度为25-35°C ；所述冷冻干燥的温度为_50°C -20°C ；所述水为Mill-Q水。11.权利要求1或2所述的葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCOOH或权利要求 3或4所述的葡聚糖接枝共聚物Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr作为靶向放疗载体材料或靶向药物载体材料的应用。12.一种 125I 标记 Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr，其特征在于所述 125I 标记 Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr是采用125I对权利要求3或4所述的葡聚糖接枝共聚物 Dex-g-PHPMA-co-PMAGGCONHTyr 进行标记得到的。全文摘要本专利技术公开了一种肿瘤靶向载体材料及其制备方法与应用。该载本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ结构通式所示的葡聚糖接枝共聚物Ｄｅｘ－ｇ－ＰＨＰＭＡ－ｃｏ－ＰＭＡＧＧＣＯＯＨ：式Ｉ中，ｎ＝２４７－１２３４０，ｍ＝０．０８－０．６５，ｘ＝０．４７－０．５８。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王德乾，刘瑞刚，黄勇，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：11
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