用于诱导性脂肪褐变的基于聚合物的治疗剂制造技术

本公开特征在于牵涉基于聚合物的新治疗剂的开发的方法和组合物，所述治疗剂诱导白色脂肪细胞的褐变以治疗肥胖及其相关的代谢疾病。治疗效果在很大程度上归因于通过借助脂肪细胞可塑性和基于聚合物的药物递送系统促进褐色和/或浅褐色脂肪细胞形成和功能。褐色和浅褐色脂肪细胞两者密集填充线粒体，所述线粒体高度表达解偶联蛋白‑1(UCP1)，其是一种介导非战栗产热的产热蛋白。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诱导性脂肪褐变的基于聚合物的治疗剂交叉引用本申请要求于2015年10月27日提交的美国临时申请号62/247,192的根据35U.S.C.119(e)的权益，其内容全部并入本文。专利
本公开一般涉及肥胖和糖尿病的治疗，并且特别涉及允许褐色/浅褐色脂肪组织的受控生成的新的基于聚合物的系统。专利技术背景本部分介绍可以有助于本公开的更好理解的方面。因此，这些陈述应当从此角度来阅读，并且不应理解为承认什么是现有技术，或者什么不是现有技术。肥胖流行病由于其与一系列代谢疾病，包括2型糖尿病(T2D)、心脏病、高血糖症和多种癌症相关而已经对现代社会的公众健康造成重大忧虑。肥胖在形态学上以白色脂肪组织(WAT)中过量的脂质储存为特征，并且特征为能量不平衡的复杂紊乱，其中摄入超过消耗。大量的努力已经致力于探索病理机制以及细胞和分子治疗靶物以与肥胖作斗争。目前，肥胖治疗可用的药物很少。通常，那些疗法致力于通过刺激中枢神经系统抑制食欲或减少胃肠道内的营养物消化和吸收来减少能量摄入。然而，那些药物只产生适度的效果，并且通常伴随不愉快的、潜在有害的副作用。因此，克服肥胖的替代方法正在进行广泛的探索。一种此类方法是通过加强能量消耗。最近，通过刺激产热的此策略已经成为一种有吸引力的备选。褐色脂肪组织(BAT)是通过经由解偶联蛋白1(Ucp1)解偶联线粒体呼吸和ATP合成的产热的主要部位。在产生热量时，BAT不仅消耗游离脂肪酸，而且还消耗大量葡萄糖，从而为代谢健康带来益处。经典的BAT在新生儿中是丰富的，但是随着年龄增长而减少，导致成人中的数量有限。这危害BAT在肥胖的临床干预中的治疗价值。最近在WAT贮库中发现诱导型BAT(iBAT)，也称为浅褐色脂肪组织，通过刺激能量消耗重新点燃了肥胖治疗的前景。浅褐色脂肪细胞也拥有强大的产热能力。目前用于增强浅褐色脂肪细胞生源和功能的策略涉及遗传和系统性药理学操作，其由于对其它细胞/组织具有非有意的不良后果的风险以及缺乏对浅褐色脂肪细胞生源的位置和时间程度的控制而与重大的转化挑战(translationalchallenge)相关。因此，需要提供以空间-时间受控方式诱导浅褐色脂肪细胞生源的基于聚合物的有效药物递送系统，以及制备此类系统的方法。专利技术概述本公开呈现了用于选择性诱导受试者中的脂肪细胞褐变的治疗剂。治疗剂包含诱导褐色和/或浅褐色脂肪细胞形成的至少一种化合物或组合物；和包囊所述至少一种化合物或组合物的聚合物，其中所述化合物或组合物经由物理相互作用或化学相互作用在所述聚合物内包囊，并且配置为接近白色脂肪组织(WAT)在一个优选的实施方案中，前述治疗剂上调解偶联蛋白-1(UCP1)表达。在一个优选的实施方案中，前述治疗剂包含至少一种化合物或组合物，其是Notch信号传导途径抑制剂。在一些实施方案中，Notch信号传导途径抑制剂上调Ucp1,Ppargc1a的表达。在一个实施方案中，Notch信号传导途径抑制剂选自γ-分泌酶抑制剂，包括二苯并氮卓(DBZ)和(N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-1-丙氨酰]-S-苯基甘氨酸叔丁基酯)(DAPT)。在一个优选的实施方案中，前述治疗剂包含形成微粒或纳米颗粒的聚合物。在一个优选的实施方案中，前述治疗剂包含选自下组的聚合物：合成聚合物和天然聚合物。在一个优选的实施方案中，前述治疗剂包含选自下组的聚合物：生物可降解聚合物和非可降解聚合物。在一个优选的实施方案中，前述治疗剂包含从合成两亲性嵌段共聚物制备的一类人工囊泡，其中所述人工囊泡包含中空球体，所述中空球体含有以双层膜围绕的核心中的水性溶液。在一个优选的实施方案中，前述治疗剂包含聚(乳酸-共-羟乙酸)(PLGA)的聚合物。在一个优选的实施方案中，前述治疗剂是生物可降解的聚磷腈-γ-分泌酶抑制剂缀合物。在一个优选的实施方案中，前述治疗剂包含至少一种化合物或组合物，其选自β-肾上腺素能活化剂(例如CL316、243和米拉贝隆)、儿茶酚胺(例如去甲肾上腺素)、PPAR-γ激动剂(例如罗格列酮和噻唑啉二酮)、辣椒素酯类物质和辣椒素酯类物质样化合物(例如天国谷粒提取物)、脂肪炎症相关细胞因子(例如IL4)、利尿钠肽(例如心房利尿钠肽(ANP)、脑型利尿钠肽(BNP)和C型利尿钠肽(CNP))、FGF家族成员(例如FGF1、15/19、21)、BMP家族成员(例如BMP7、BMP8b)、甲状腺激素(例如T3和T4甲状腺激素s)和其受体激动剂(例如T3受体激动剂)、肌因子(例如鸢尾素和镍纹蛋白样(METRNL)、VEGF家族成员(例如VEGF-A)、Notch抑制剂(例如γ-分泌酶抑制剂)、Janus激酶抑制剂(例如托法替尼)、脾酪氨酸激酶抑制剂(例如R406)、前列腺素及其合成类似物、环加氧酶-2激动剂、视黄酸和视黄醛、视黄醛脱氢酶活化剂、腺苷及其受体活化剂、旁甲状腺激素相关蛋白(PTHrP)、脂肪细胞因子(例如神经调节蛋白4、脂连蛋白)、食欲肽、和靶向前述因子相关信号传导途径的微小RNA/siRNA、或其组合。在一个优选的实施方案中，前述治疗剂还包含所述聚合物中包埋的脂肪细胞、脂肪细胞前体细胞、或干细胞。本公开还提供了递送治疗量的药物以诱导受试者中脂肪细胞褐变的方法。方法包括在聚合物基质系统内包囊所述药物，并且在WAT附近释放所述药物，其中所述药物是诱导褐色和/或浅褐色脂肪细胞形成的化合物或组合物。本公开还提供了治疗受试者中的肥胖的方法。方法包括使用前述治疗剂。在一个实施方案中，递送治疗量的药物的前述方法还包括将脂肪细胞、脂肪细胞前体细胞、和干细胞接种到所述聚合物基质系统上以使用基于支架的组织工程原理工程化改造褐色/浅褐色脂肪组织。在一个实施方案中，通过选自下列各项的任一种或下列各项的组合的物理相互作用形成所述聚合物基质系统内的所述药物的包囊：疏水性相互作用、亲水性相互作用、氢键键合、和分子间静电相互作用。在一个实施方案中，经由至少一个官能团通过所述药物和所述聚合物之间的缀合连接形成所述聚合物基质系统内的所述药物的包囊。在一个实施方案中，通过下列各项的任一种或下列各项的组合形成所述聚合物-药物缀合连接：胺反应、硫醇反应(例如硫醇点击反应)、羧酸反应、羟基反应、醛和酮反应、活性氢反应、光化学反应、和环加成反应(例如第尔斯-阿尔德反应、铜催化的叠氮化物-炔环加成(CuAAC)、无铜的叠氮化物-炔huisgen环加成)。在一个实施方案中，至少一个官能团选自包含下列各项的任一项或下列各项的组合的组：胺、硫醇、羧酸、醛、酮、芳香环上的活性氢位点、双烯、叠氮化物异硫氰酸盐、异氰酸盐、酰叠氮、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、磺基-NHS、磺酰氯、醛、环氧化物、碳酸盐、芳基卤、亚氨酸酯、碳二亚胺(例如N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC))、磷酸烷基酯化合物、酸酐、氟苯基酯、羟基甲基膦、胍基基团、碘乙酰基衍生物、马来酰亚胺、氮丙啶、丙烯酰衍生物、芳基化剂、二硫化物衍生物、乙烯砜、苯基硫酯、顺铂、重氮基乙酸酯、羰基二咪唑、环氧乙烷(oxiranes)、N、N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、N-羟基琥珀酰亚胺基氯甲酸酯、卤代烃(alkylhalogen)、肼本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选择性诱导受试者中的脂肪细胞褐变的治疗剂，其包含：诱导褐色和/或浅褐色脂肪细胞形成的至少一种化合物或组合物；和包囊所述至少一种化合物或组合物的聚合物，其中所述化合物或组合物经由物理相互作用或化学相互作用在所述聚合物内包囊，并且配置为接近白色脂肪组织(WAT)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.27 US 62/247,1921.选择性诱导受试者中的脂肪细胞褐变的治疗剂，其包含：诱导褐色和/或浅褐色脂肪细胞形成的至少一种化合物或组合物；和包囊所述至少一种化合物或组合物的聚合物，其中所述化合物或组合物经由物理相互作用或化学相互作用在所述聚合物内包囊，并且配置为接近白色脂肪组织(WAT)。2.根据权利要求1的治疗剂，其上调解偶联蛋白-1(UCP1)表达。3.根据权利要求1的治疗剂，其中所述至少一种化合物或组合物是Notch信号传导途径的抑制剂。4.根据权利要求1的治疗剂，其中所述聚合物形成微粒或纳米颗粒。5.根据权利要求1的治疗剂，其中所述聚合物选自下组：合成聚合物和天然聚合物。6.根据权利要求1的治疗剂，其中所述聚合物选自下组：生物可降解聚合物和非可降解聚合物。7.根据权利要求1的治疗剂，其中所述聚合物包含从合成两亲性嵌段共聚物制备的一类人工囊泡，其中所述人工囊泡包含中空球体，所述中空球体含有以双层膜围绕的核心中的水性溶液。8.根据权利要求1的治疗剂，其中所述聚合物是聚(乳酸-共-羟乙酸)(PLGA)。9.根据权利要求1的治疗剂，其是生物可降解的聚磷腈--γ-分泌酶抑制剂缀合物。10.根据权利要求1的治疗剂，其中所述至少一种化合物或组合物选自：β-肾上腺素能活化剂(例如CL316、243和米拉贝隆(mirabegron))、儿茶酚胺(例如去甲肾上腺素)、PPAR-γ激动剂(例如罗格列酮和噻唑啉二酮)、辣椒素酯类物质(capsinoids)和辣椒素酯类物质样化合物(例如天国谷粒(grainsofparadise)提取物)、脂肪炎症相关细胞因子(例如IL4)、利尿钠肽(例如心房利尿钠肽(ANP)、脑型利尿钠肽(BNP)和C型利尿钠肽(CNP))、FGF家族成员(例如FGF1、15/19、21)、BMP家族成员(例如BMP7、BMP8b)、甲状腺激素(例如T3和T4甲状腺激素)及其受体激动剂(例如T3受体激动剂)、肌因子(myokine)(例如鸢尾素(Irisin)和镍纹蛋白样(meteorinlike)(METRNL)、VEGF家族成员(例如VEGF-A)、Notch抑制剂(例如γ-分泌酶抑制剂)、Janus激酶抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib))、脾酪氨酸激酶抑制剂(例如R406)、前列腺素及其合成类似物、环加氧酶-2激动剂、视黄酸和视黄醛、视黄醛脱氢酶活化剂、腺苷及其受体活化剂、旁甲状腺激素相关蛋白(PTHrP)、脂肪细胞因子(adipokine)(例如神经调节蛋白4，脂连蛋白)、食欲肽、和靶向前述因子相关信号传导途径的微小RNA/siRNA、或其组合。11.根据权利要求1的治疗剂，其还包含所述聚合物中包埋的脂肪细胞、脂肪细胞前体细胞、或干细胞。12.根据权利要求3的治疗剂，其中Notch信号传导途径的所述抑制剂上调Ucp1，Ppargc1a的表达。13.根据权利要求3的治疗剂，其中Notch信号传导途径的所述抑制剂选自：γ-分泌酶抑制剂，其包括二苯并氮卓(DBZ)和(N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-1-丙氨酰]-S-苯基甘氨酸叔丁基酯)(DAPT)。14.递送治疗量的药物以诱导受试者中脂肪细胞褐变的方法，其包括在聚合物基质系统内包囊所述药物，并且在白色脂肪组织(WAT)附近释放所述药物，其中所述药物是诱导褐色和/或浅褐色脂肪细胞形成的化合物或组合物。15.治疗受试者中的肥胖的方法，其包括使用权利要求1的治疗剂。16.权利要求14和15的方法，其还包括将脂肪细胞、脂肪细胞前体细胞、和干细胞接种到所述聚合物基质系统上以使用基于支架的组织工程化原理工程化改造褐色/浅褐色脂肪组织。17.权利要求14的方法，其中通过选自下列各项的任一种或下列各项的组合的物理相互作用形成所述聚合物基质系统内的所述药物的包囊：疏水性相互作用、亲水性相互作用、氢键键合、和分子间静电相互作用。18.权利要求14的方法，其中经由至少一个官能团通过所述药物和所述聚合物之间的缀合连接形成所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓萌，姜春辉，邝良菊，匡世焕，
申请(专利权)人：珀杜研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US