作为PD1/PD-L1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物制造技术

本文描述了式I的化合物以及其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐。本文描述的化合物，其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐是为PD‑1/PD‑L1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PD1/PD-L1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物专利技术的
本专利技术涉及式I的取代的双环化合物以及其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其为PD1/PD-L1相互作用的抑制剂。本专利技术还涉及合成式I的化合物的方法。本文所述的化合物是PD1/PD-L1活化的抑制剂，并且可以用于治疗癌症以及与PD1/PD-L1的活化相关的其他疾病或病况。本专利技术的背景肿瘤的发展和存活涉及癌细胞、正常基质细胞和宿主防御机制之间的相互作用(VinayD.S.等人,SeminarsinCancerBiology,2015,35:S185-S198)。通常，CD8+细胞毒性T细胞(CTL)和CD4+辅助T(Th1)细胞通过通常涉及干扰素(IFN)-γ和细胞毒素产生的机制来抑制癌症发展(ZamarronBF等人,Intl.J.Biol.Sciences,2011,7(5):651-658)。然而，肿瘤已经进化出许多逃避免疫消除的机制。PD-1/PD-L1分子途径是这种癌症免疫逃避的主要机制之一。PD-1是由PDCD1基因编码的1型跨膜蛋白。它是扩展的CD28/CTLA-4免疫球蛋白家族的成员，并且是T细胞表达的最重要的抑制性协同受体之一(HeJ等人,ScientificReports,2015,5:1-9)。PD-1在静息T细胞上不存在，而是在活化的T细胞上被诱导。它还在B细胞、NK细胞、树突细胞(DC)和巨噬细胞上表达。程序性细胞死亡蛋白(PD-1)下调免疫系统并阻止其杀死体内存在的癌细胞。在癌症中，在肿瘤浸润性T细胞中检测到高水平的PD-1，且这种表达与CD8+T细胞功能受损有关。(LeungJ等人,ImmuneNetwork,2014,14(6):265–276).PD-1具有两个配体：PD-L1(也被称为B7-H1；CD274)和PD-L2(B7-DC；CD273)，它们均具有共抑制作用(FliesD.B.等人,YaleJ.BiologyMedicine,2011,84(4):409–421)。在几乎所有鼠类肿瘤细胞上表达的PD-L1是PD-1介导的免疫抑制的主要配体。它在APC上组成性表达，并在细胞活化后可在淋巴组织和非淋巴外周组织的细胞上广泛诱导(FliesD.B.等人,YaleJ.BiologyMedicine,2011,84(4):409–421；DongY等人,Oncotarget,2017,8(2):2171-2186)。由于PD-L1启动子区域中的IFN-γ反应元件，细胞因子IFN-γ在上调PD-L1表达方面特别有效(LeeS.J.等人,FEBSLetters,2006,580:755–762；FliesD.B.等人,Immunotherapy,2007,30(3):251-260)。B7-DC/PD-L2的表达在很大程度上局限于淋巴室中的髓样树突细胞(DC)和巨噬细胞中，并且在外周组织中未广泛表达(FliesD.B.等人,YaleJ.BiologyMedicine,2011,84(4):409–421)。在癌症中，PD-L1在各种实体恶性肿瘤(如头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、脑癌、甲状腺癌、胸腺癌、食道癌、肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、肾癌等)的肿瘤细胞表面上表达(TopalianS.L.等人,Curr.Opin.Immunol.,2012,24(2):207-212；WangX等人,OncotargetsandTherapy,2016,9:5023-5039)。在肝细胞癌、黑色素瘤和乳腺癌中，PD-L1阳性与预后较差相关(MuenstS等人,BreastCancerRes.Treat.,2014,146(1):15-24；LeungJ等人,ImmuneNetwork,2014,14(6):265–276；WangQ等人,Medicine(Baltimore),2017,96(18):e6369)。相比之下，正常人体组织很少在其细胞表面上表达PD-L1蛋白，表明PD-L1可以是抗肿瘤治疗的选择性靶标(ChenL等人,J.Clin.Invest.,2015,125(9):3384-3391)。癌症微环境控制着PD-1/PD-L1途径；PD-L1表达的诱导与抑制针对癌症的免疫反应相关，从而允许癌症进展和转移(HeJ.等人,ScientificReports,2015,5:1-9；BardhanK等人,FrontiersinImmunology,2016,7(550):1-17)。PD-1/PD-L1途径的活化诱导了活化的T细胞的凋亡(DongH.等人,NatureMedicine,2002,8(8):793-800；CurielT.J.等人,NatureMedicine,2003,9(5):562-567)，促进T细胞无能和衰竭(BarberD.L.等人,Nature,2005,439(7077):682-687)，增强了调节性T细胞的功能(FranciscoL.M.等人,J.Exp.Med.,2009,206(13):3015-3029)，并抑制T细胞的增殖(SheppardK.A.等人,FEBSLetters,2004,574:37-41；PatsoukisN.等人,CellCycle,2012,11(23):4305–4309)。因此，阻断该途径可恢复CTL的增殖和细胞毒性，抑制调节性T细胞(Treg)的功能，并导致T细胞凋亡减少。已经显示通过治疗性抗体对PD-1/PD-L1途径的阻断可以防止来自癌细胞的抑制性信号传导，并使CTL能够引发针对靶细胞/癌细胞的免疫应答(ZouW等人,Sci.Transl.Med.,2016,8(328):328rv4；SmahelM.,Int.J.Mol.Sci.,2017,18(6):1331)。迄今为止，已经开发出了许多针对PD-1的癌症免疫治疗剂，并已批准用于包括黑色素瘤、肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌和尿路上皮癌的多种恶性肿瘤。FDA于2016年5月批准了首个治疗性抗PD-L1抗体用于治疗患有转移性尿路上皮癌和非小细胞肺癌的患者，同时还有许多另外的疗法正在进行中。目前，针对20种实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的PD-1/PD-L1抗体在进行至少500项临床研究。然而，对于PD-1/PD-L1途径的有效的和选择性的小分子抑制剂仍有需求。抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体的常见药物相关不良反应(AE)包括疲劳、皮疹、腹泻、瘙痒、食欲下降、关节痛和恶心。已经报告了与免疫有关的AE(irAE)，如皮炎、结肠炎、肝炎、白癜风和甲状腺炎，约10％的患者发展为3级或4级irAE(HamanishiJ等人,Int.J.Clin.Oncol.,2016,21:462–473)。单克隆抗体(mAb)的长滞留时间可能有助于这些AE，使用小分子抑制剂可以部分避免这些AE。此外，使用较小的细胞穿透生物制品和DNA适体进行的研究已经显示出发挥抗体模拟功能，并且由于其化学合成性质、低免疫原性和有效的组织穿透性而优于抗体(LaiW.Y.等人,Mo本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180313 IN 2018410092521.式I的化合物



其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
其中X1选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基，其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；
Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；
X选自CR3或N；
R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；
Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；
Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；
Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中所述C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中所述C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；
R8为C1-6烷基；
m为1或2；
环A选自取代或未取代的C5-10芳基、取代或未取代的C3-6环烷基以及取代或未取代的具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环；
环B选自C5-10芳基、C3-6环烷基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环。


2.式II的化合物



其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
其中X1选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基，其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；
Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；
R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；
R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；
Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；
Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中所述C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；
Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中所述C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；
R8为C1-6烷基；
环B选自C5-10芳基、C3-6环烷基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环。


3.式III的化合物



其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
其中X1选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基；其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；
Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；
R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；
R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；
Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；
Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中所述C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；
Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中所述C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；
R8为C1-6烷基。


4.式IV的化合物



其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
其中R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；
R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；
Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；
Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中所述C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；
Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中所述C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；
R8为C1-6烷基。


5.式V的化合物



其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
其中R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；
R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基或C1-6杂芳基；其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；
Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；
R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；
Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱德拉沃达·文卡特沙帕，杰亚拉吉·达，穆拉里达·彭德拉，达纳拉克希米·西瓦南丹，斯里达兰·拉贾格帕尔，
申请(专利权)人：朱比连特普罗德尔有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US