用于治疗癌症的包含组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂和TLR7激动剂和/或TLR8激动剂的药物组合产品制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的药物组合产品，其包含HDAC抑制剂，例如(E)‑N‑(2‑氨基‑苯基)‑3‑{1‑[4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑苯磺酰基]‑1H‑吡咯‑3‑基}‑丙烯酰胺及其盐和/或溶剂化物，以及TLR7激动剂和/或TLR8激动剂。本发明专利技术还涉及用这些药物组合产品治疗患有癌症的患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和TLR7激动剂和/或TLR8激动剂的药物组合产品
本专利技术涉及用于治疗癌症的药物组合产品，其包含至少一种HDAC抑制剂例如(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺或其盐和至少一种TLR7激动剂和/或TLR8激动剂。本专利技术还涉及用这些药物组合产品治疗患有癌症的患者的方法。
技术介绍
癌症涉及一类疾病，其中细胞失去生长控制，即这些细胞分裂超出正常限度。癌细胞通常能够侵入邻近组织，从而破坏组织完整性。有时发生转移，这是癌细胞通过淋巴或血液扩散到体内其他位置的过程。癌症是世界上死亡的主要原因之一。癌症可根据癌细胞来源的器官、组织和细胞类型进行分类：脑、肝、骨、肝、肾脏、皮肤等。虽然可获得多种抗癌药物并且在如何使用这些药物方面已经取得了重大进展，但迫切需要新型抗癌化合物和疗法。Toll样受体(TLR)是细胞表面或内源性受体，细胞通过这些受体识别病原体相关分子模式(PAMP)(KillenSD2006)。这些受体参与识别分子模式，例如，单链和双链RNA、双链DNA、LPS、脂磷壁酸等。TLR主要由免疫系统的细胞表达。已经针对实体癌(如NSCLC)的治疗对基于TLR9配体的使用的免疫治疗进行了测试(KanzlerH.等人2007NatureMedicine[自然医学],13:532；KriegA.M.2007,JCI[临床研究杂志],117:1184)。授予Lebecque等人的美国专利申请11,184,191描述了通过选择表达TLR的肿瘤细胞并使该细胞与治疗有效量的TLR配体接触来治疗表达Toll样受体的癌症和肿瘤细胞的方法。具体地讲，11,184,191描述了使用TLR3激动剂治疗表达TLR3的癌症和肿瘤细胞的方法。TLR3激动剂诱导表达TLR3的肿瘤细胞的凋亡。WO2017/181128披露了一种治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括通过肿瘤内递送免疫原性组合物来向受试者施用有效量的免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含含有TLR9激动剂和与生物相容性模块化药剂(modularisationagent)相关的肿瘤抗原的颗粒。从各种出版物中还已知使用TLR7或8激动剂作为辅药来引发抗肿瘤免疫应答。咪唑并喹啉家族的先导化合物咪喹莫特(imiquimod)作为用于治疗原发皮肤肿瘤和皮肤转移的局部配制品上市(&Oncogene[致癌基因],2008)。在皮肤癌中，观察到增强的免疫功能，特别是自然杀伤细胞的增加，并且抗肿瘤活性、树突细胞成熟和对肿瘤抗原的T细胞免疫(2008，Kanzler2007，Stary2007)已有描述。持续需要与刺激受患身体自身的免疫系统的药剂一起使用抗癌药物的不同类型癌症的新疗法。本专利技术解决了这种需要。
技术实现思路
根据第一项的本专利技术的主题是一种用于治疗癌症的药物组合产品，该药物组合产品包含式(I)的化合物其中R1、R4和R5独立地是氢、1-4C-烷基、卤素、或1-4C-烷氧基，R2和R3独立地是氢或1-4C-烷基，R6是-T1Q1，其中T1是键或1-4C-亚烷基，Q1被R61和/或R62取代，并且是Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4或Ah1，或Q1是未取代的，并且是Ha2、Ha3或Ha4，其中R61是1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、卤素、完全被氟取代的1-4C-烷氧基或其中超过一半的氢原子被氟原子替代的1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-1-4C-烷基氨基羰基、单或二-1-4C-烷基氨基磺酰基、-T2-N(R611)R612、-U-T3-N(R613)R614、-T4-Het3或-V-T5-Het4，其中T2是键或1-4C-亚烷基，R611是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、或1-4C-烷基磺酰基，R612是氢或1-4C-烷基，或R611和R612一起并且与它们键合的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1是吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代、S,S-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪子基，U是-O-(氧)或-C(O)NH-，T3是2-4C-亚烷基，R613是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、或1-4C-烷基磺酰基R614是氢或1-4C-烷基，或R613和R614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环Het2，其中Het2是吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代、S,S-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪子基，T4是键或1-4C-亚烷基，Het3是1N-(1-4C-烷基)-哌啶基或1N-(1-4C-烷基)-吡咯烷基，V是-O-(氧)或-C(O)NH-，T5是键或1-4C-亚烷基，Het4是1N-(1-4C-烷基)-哌啶基或1N-(1-4C-烷基)-吡咯烷基，R62是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，Aa1是由两个芳基基团构成的双芳基自由基，这些芳基基团独立地选自由苯基和萘基组成的组，并且通过单键连接在一起，Hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，并且这些杂芳基基团通过单键连接在一起，Ah1是由选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的芳基杂芳基自由基，由此所述芳基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，Ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha1通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，Ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗癌症的药物组合产品，该药物组合产品包含式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180414 EP 18167403.71.一种用于治疗癌症的药物组合产品，该药物组合产品包含式(I)的化合物



其中
R1、R4和R5独立地是氢、1-4C-烷基、卤素、或1-4C-烷氧基，
R2和R3独立地是氢或1-4C-烷基，
R6是-T1Q1，其中T1是键或1-4C-亚烷基，
Q1被R61和/或R62取代，并且是Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4或Ah1，
或
Q1是未取代的，并且是Ha2、Ha3或Ha4，其中
R61是1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、卤素、完全被氟取代的1-4C-烷氧基或其中超过一半的氢原子被氟原子替代的1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-1-4C-烷基氨基羰基、单或二-1-4C-烷基氨基磺酰基、-T2-N(R611)R612、-U-T3-N(R613)R614、-T4-Het3或-V-T5-Het4，其中
T2是键或1-4C-亚烷基，
R611是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、或1-4C-烷基磺酰基，
R612是氢或1-4C-烷基，
或R611和R612一起并且与它们键合的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1是吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代、S,S-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪子基，
U是-O-(氧)或-C(O)NH-，
T3是2-4C-亚烷基，
R613是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、或1-4C-烷基磺酰基
R614是氢或1-4C-烷基，
或R613和R614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环Het2，其中
Het2是吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代、S,S-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪子基，
T4是键或1-4C-亚烷基，
Het3是1N-(1-4C-烷基)-哌啶基或1N-(1-4C-烷基)-吡咯烷基，
V是-O-(氧)或-C(O)NH-，
T5是键或1-4C-亚烷基，
Het4是1N-(1-4C-烷基)-哌啶基或1N-(1-4C-烷基)-吡咯烷基，
R62是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
Aa1是由两个芳基基团构成的双芳基自由基，
这些芳基基团独立地选自由苯基和萘基组成的组，
并且
通过单键连接在一起，
Hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，
这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，并且
这些杂芳基基团通过单键连接在一起，
Ah1是由选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的芳基杂芳基自由基，由此所述芳基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha1通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha2通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha3是由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha3通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha4是由选自由包括不含杂原子的苯环和一个或两个杂原子的部分饱和的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha4通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
R7是羟基、或Cyc1，其中Cyc1是式Ia的环系



其中
A和B是C(碳)，
R71和R72独立地是氢、卤素、1-4C-烷基、或1-4C-烷氧基，
M同时包括A和B是环Ar2或环Har2，其中Ar2是苯环，Har2是单环5-或6-元不饱和的杂芳环，该杂芳环包含一个至三个杂原子，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
和/或这些化合物的盐或溶剂化物，
还包含TLR7和/或TLR8激动剂。


2.根据权利要求1所述的用于治疗癌症的包含式(I)的化合物和TLR7和/或TLR8激动剂的药物组合产品，
其中在该式(I)的化合物中，
R1、R4和R5独立地是氢、1-4C-烷基、卤素、或1-4C-烷氧基，
R2和R3独立地是氢或1-4C-烷基，
R6是-T1-Q1，其中T1是键或1-4C-亚烷基，
或者
Q1被R61和/或R62取代并且是Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3或Ah1，
或Q1是未取代的，并且是Ha2或Ha3，
其中
R61是1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、卤素、完全被氟取代的1-4C-烷氧基或其中超过一半的氢原子被氟原子替代的1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-1-4C-烷基氨基羰基、单或二-1-4C-烷基氨基磺酰基、-T2-N(R611)R612、或-U-T3-N(R613)R614，其中
T2是键或1-4C-亚烷基，
R611是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，
R612是氢或1-4C-烷基，
或R611和R612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环Het1，其中
Het1是吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代、S,S-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪子基，
U是-O-(氧)或-C(O)NH-，
T3是2-4C-亚烷基，
R613是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，
R614是氢或1-4C-烷基，
或R613和R614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环Het2，其中Het2是吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代、S,S-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪子基，
R62是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
Aa1是由两个芳基基团构成的双芳基自由基，
这些芳基基团独立地选自由苯基和萘基组成的组，并且
通过单键连接在一起，
Hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，
这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，并且通过单键连接在一起，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ah1是由选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的芳基杂芳基自由基，由此所述芳基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha1通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha2通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·哈姆，
申请(专利权)人：四SC股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE