HDAC抑制剂与免疫检查点调节剂组合用于癌症治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的方法、组合物和用途，该方法包括与至少一种如本文所定义的免疫检查点调节剂组合施用如本文所定义的HDAC抑制剂用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HDAC抑制剂与免疫检查点调节剂组合用于癌症治疗
本专利技术涉及HDAC抑制剂与至少一个免疫检查点调节剂组合在治疗癌症中的医学应用。
技术介绍
皮肤癌是最为常见的人类恶性肿瘤。世界上，每年有约200-300万的皮肤癌病例。皮肤恶性黑色素瘤的发病率在全世界范围内持续增长，年增长率据估计在3％至7％之间(GiblinAV,ThomasJM.，JPlastReconstrAesthetSurg[整形美容外科杂志]2007；60:32-40；KasperB等人，CritRevOncolHematol[肿瘤学血液学评论]2007；MarkovicSN等人，MayoClinProc[梅奥诊所学报]2007；82:364-380；GarbeC,LeiterU.，ClinDermatol[皮肤医学临床]2009；27:3-9；Karim-KosHE等人，EurJCancer[EurJCancer]2008；44:1345-1389)，据世界卫生组织估计，国际上每年约有132,000例新增皮肤黑色素瘤病例(世界卫生组织数据见：http://www.who.int/uv/faq/skincancer/en/index1.html，于2010年3月2日访问)。据报道，澳大利亚、新西兰和美国(UnitedStates，US)的发病率最高。2002年年龄标准化(世界)发病率的范围分别为澳大利亚和新西兰男性从33.8至38.5/100,000人，女性从29.2至29.5/100,000人(GiblinAV,ThomasJM.，JPlastReconstrAesthetSurg[整形美容外科杂志]2007；60:32-40)。转移性黑色素瘤与极差的预后有关，因为直到最近都没有广泛有效的疗法。治疗主要由单一药剂化学疗法，如达卡巴嗪或替莫唑胺组成。在欧盟，达卡巴嗪指示为治疗晚期黑色素瘤的全身疗法，而无论治疗方式如何。达卡巴嗪证实客观有效率(ORR)为13％，其中在8项随机研究中，中值OS的范围为从5.6至11个月；并且在5项随机研究中，1年OS率的范围为从20％至30％(YangAS,ChapmanPB，HematolOncolClinNorthAm[北美洲血液学/肿瘤科临床]2009；3(3):583-97)。在过去几年中，靶向疗法(针对BRAF突变的黑色素瘤，BRAF抑制剂(EMA.SmPCTafinlar.(PDF文件)，可从http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2014/20140630128759/anx,_128759_en.pdf下载，于2017年5月访问)和MEK抑制剂(EMA.SmPCMekinist.(PDF文件)，可从http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2014/20140630128759/anx_128759_en.pdf下载，于2017年5月访问))以及免疫肿瘤学领域(无论BRAF突变状态如何)中的新治疗选项都得到了管理机构的批准，并且基本上被添加到该疾病的治疗设备中。最近，免疫系统在癌症中的作用受到了越来越多的关注，并且利用身体自身免疫系统的治疗选项已经获得了市场许可，或者目前正在开发中。特别感兴趣的是通过激活与免疫稳态相关的负调节途径(也称为检查点)来消除肿瘤有效抑制免疫应答能力或使癌症避免对整个免疫系统的破坏的治疗。两个这样的检查点，即细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)迄今为止受到了最多的关注。CTLA4是T细胞的负调节物，其通过与共刺激分子CD28竞争结合共有配体CD80(又称为B7.1)和CD86(又称为B7.2)而用于控制T细胞激活。细胞表面受体PD-1在引发或扩增期间在激活时由T细胞表达，并与两种配体PD-L1和PD-L2中的一种结合。许多类型的细胞可以表达PD-L1，包括肿瘤细胞和免疫细胞。PD-L1或PD-L2与PD-1的结合产生减弱T细胞活性的抑制信号。靶向CTLA-4、PD-1或PD-L1的单克隆抗体可以阻断这种结合并增强针对癌细胞的免疫应答。在免疫肿瘤学领域中，FDA于2011年3月25日批准伊匹单抗(Ipilimumab)“用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤”。EMA于2011年7月13日批准“用于治疗已接受过先前疗法的成人的晚期(不可切除或转移性)黑色素瘤”，并随后于2013年10月31日通过批准一线晚期黑色素瘤扩展适应症。在2015年，EMA批准了纳武单抗和派姆单抗两种抗PD1抗体用于治疗晚期恶性黑色素瘤。派姆单抗的批准主要基于随机II期研究(Keynote-002)和随机III期(Keynote-006)研究的结果。Keynote-002研究是一项开放标记、多中心随机2期试验，以比较两种剂量水平的派姆单抗与晚期黑色素瘤患者中的研究人员选择的化学疗法。患者随机接受每3周一次的派姆单抗2mg/kg，每3周一次的派姆单抗10mg/kg或研究人员选择的化学疗法。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是催化从特定组蛋白位点处，特别是在启动子区和增强子区去除乙酰基基团的酶，该酶是调节细胞基因转录的必要部分。HDAC还以间接方式通过介导非组蛋白蛋白质(如DNA结合蛋白、转录因子、信号转导子、DNA修复和伴侣蛋白)的乙酰化作用来调节基因表达(VerverisK等人，Biologics:TargetsandTherapy[生物制剂：靶标和疗法]7:47-60,2013；VittD等人，Targetinghistoneacetylation[靶向组蛋白乙酰化]，在：RSCDrugDiscoverySeriesNo.48:EpigeneticsforDrugDiscovery[RSC药物发现系列第48期：药物发现的表观遗传学]，编辑：NessaCarey，TheRoyalSocietyofChemistry[皇家化学学会]，2016)。已经描述了HDAC抑制剂引起生长停滞，随后肿瘤细胞分化或凋亡，然而正常细胞不受影响。如在由Marks等人(NatureReviewsCancer[癌症自然评论]，2001，第1卷，第194-202页)的评论文章中所总结的，HDAC抑制剂在G1和/或G2期引起细胞周期停滞。在几乎所有转化的细胞类型(包括源自血液病和上皮肿瘤的细胞系)中，体外记录了生长抑制作用。已经将HDAC抑制剂的生长抑制细胞机理描述为细胞周期抑制剂CDKN1A(p21)表达的特异性诱导。此外，本评论文章总结了通过HDAC抑制剂诱导荷瘤小鼠中的生长停滞。HDAC抑制剂的功效已经在各种癌症类型(如乳腺癌、前列腺癌、肺癌以及胃癌、成神经细胞瘤和白血病)的动物模型中得到证明。由HDAC抑制剂治疗许多癌症类型已经在可获得的文献中进行了描述。HDAC抑制对在肿瘤相关过程中起关键作用的许多蛋白质(如，HER2/neu、VEGF、raf-1、细胞周期蛋白A和B、Bax、Bad、p53、c-myc、胱天蛋白酶3、p21、和ERα)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下通式I的HDAC抑制剂、或其盐或溶剂化物用于制造用于治疗癌症的药物的用途，该HDAC抑制剂或其盐或溶剂化物与至少一种免疫检查点调节剂组合使用，/n式I/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170908 EP 17190233.1;20170908 EP 17190238.0;20171.以下通式I的HDAC抑制剂、或其盐或溶剂化物用于制造用于治疗癌症的药物的用途，该HDAC抑制剂或其盐或溶剂化物与至少一种免疫检查点调节剂组合使用，
式I



其中
R1、R4和R5独立地是氢、1-4C-烷基、卤素、或1-4C-烷氧基，
R2和R3独立地是氢或1-4C-烷基，
R6是-T1-Q1，其中T1是键、或1-4C-亚烷基，
或者Q1被R61和/或R62取代，并且是Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4或Ah1，或者Q1是未经取代的，并且是Ha2、Ha3或Ha4，
其中
R61是1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、卤素、完全经氟取代的1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基，在该1-4C-烷氧基中超过一半的氢原子被氟原子替代、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基磺酰基、-T2-N(R611)R612、-U-T3-N(R613)R614、-T4-Het3、或-V-T5-Het4，其中
T2是键或1-4C-亚烷基，
R611是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、或1-4C-烷基磺酰基，
R612是氢或1-4C-烷基，
或者R611和R612一起并且同时包括它们所键合的氮原子形成杂环Het1，其中Het1是吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代、S,S-二氧代-硫代吗啉代、哌啶代、吡咯烷代、哌嗪代、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪代，
U是-O-(氧)或-C(O)NH-，
T3是2-4C-亚烷基，
R613是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、或1-4C-烷基磺酰基
R614是氢或1-4C-烷基，
或者R613和R614一起并且同时包括它们所键合的氮原子形成杂环Het2，其中
Het2是吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代、S,S-二氧代-硫代吗啉代、哌啶代、吡咯烷代、哌嗪代、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪代，
T4是键或1-4C-亚烷基，
Het3是1N-(1-4C-烷基)-哌啶基或1N-(1-4C-烷基)-吡咯烷基，
V是-O-(氧)或-C(O)NH-，
T5是键或1-4C-亚烷基，
Het4是1N-(1-4C-烷基)-哌啶基或1N-(1-4C-烷基)-吡咯烷基，
R62是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
Aa1是双芳基基团，该双芳基基团由两个芳基基团组成，这些芳基基团独立地选自下组，该组由以下组成：苯基和萘基，并且这些芳基基团经由单键连接在一起，
Hh1是双杂芳基基团，该双杂芳基基团由两个杂芳基基团组成，这两个杂芳基基团独立地选自下组，该组由以下组成：包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基基团，每个杂原子选自下组，该组由以下组成：氮、氧和硫，并且这些杂原子经由单键连接在一起，
Ah1是芳基杂芳基基团，该芳基杂芳基基团由芳基基团和杂芳基基团组成，该芳基基团选自下组，该组由以下组成：苯基和萘基，该杂芳基基团选自下组，该组由以下组成：包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基基团，每个杂原子选自下组，该组由以下组成：氮、氧和硫，由此所述芳基和杂芳基基团经由单键连接在一起，并且由此Ah1经由所述杂芳基部分键合到母体分子基团上，
Ha1是杂芳基芳基基团，该杂芳基芳基基团由杂芳基基团和芳基基团组成，该杂芳基基团选自下组，该组由以下组成：包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基基团，每个杂原子选自下组，该组由以下组成：氮、氧和硫，该芳基基团选自下组，该组由以下组成：苯基和萘基，由此所述杂芳基和芳基基团经由单键连接在一起，并且由此Ha1经由所述芳基部分键合到母体分子基团上，
Ha2是杂芳基芳基基团，该杂芳基芳基基团由杂芳基基团和芳基基团组成，该杂芳基基团选自下组，该组由以下组成：包含一个、两个或三个杂原子的融合双环9-或10-元杂芳基基团，每个杂原子选自下组，该组由以下组成：氮、氧和硫，该芳基基团选自下组，该组由以下组成：苯基和萘基，由此所述杂芳基和芳基基团经由单键连接在一起，并且由此Ha2经由所述芳基部分键合到母体分子基团上，
Ha3是杂芳基芳基基团，该杂芳基芳基基团由杂芳基基团和芳基基团组成，该杂芳基基团选自下组，该组由以下组成：包含三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基基团，每个杂原子选自下组，该组由以下组成：氮、氧和硫，该芳基基团选自下组，该组由以下组成：苯基和萘基，由此所述杂芳基和芳基基团经由单键连接在一起，并且由此Ha3经由所述芳基部分键合到母体分子基团上，
Ha4是杂芳基芳基基团，该杂芳基芳基基团由杂芳基基团和芳基基团组成，该杂芳基基团选自下组，该组由以下组成：包含不含杂原子的苯环和一个或两个杂原子的部分饱和的稠合双环9-或10-元杂芳基基团，每个杂原子选自下组，该组由以下组成：氮、氧和硫，该芳基基团选自下组，该组由以下组成：苯基和萘基，由此所述杂芳基和芳基基团经由单键连接在一起，并且由此Ha4经由所述芳基部分键合到母体分子基团上，
R7是羟基、或Cyc1，其中Cyc1是式Ia的环系统



其中A和B是C(碳)，
R71和R72独立地是氢、卤素、1-4C-烷基、或1-4C-烷氧基，
M同时包括A和B是环Ar2或环Har2，其中Ar2是苯环，Har2是单环5-或6-元不饱和的杂芳环，该杂芳环包含一至三个杂原子，每个杂原子选自下组，该组由以下组成：氮、氧和硫。


2.根据权利要求1所述的用途，其中该HDAC抑制剂是(E)-N-(2-氨基苯基)-3-(1-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)丙烯酰胺(又称为4SC-202)。


3.根据权利要求2所述的用途，其中以150至250mg/天的剂量施用(E)-N-(2-氨基苯基)-3-(1-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)丙烯酰胺，其中上述日剂量任选地分两部分施用，每日两次。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中该至少一个免疫检查点调节剂选自下组，该组由以下组成：a)抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊·丹豪森里德尔，弗兰克·赫尔曼，罗兰·鲍姆加特纳，斯韦特兰娜·哈姆，雷恩·巴茨，
申请(专利权)人：四SC股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE