用于癌症治疗的包含HDAC抑制剂、LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及以下通式I的HDAC抑制剂、或其盐或溶剂化物与LAG‑3抑制剂和PD‑1抑制剂或PD‑L1抑制剂组合用于治疗癌症的医学用途，其中R1至R7如本文所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的包含HDAC抑制剂、LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的组合
本专利技术涉及HDAC抑制剂与LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂组合在治疗癌症中的医学应用。
技术介绍
免疫系统在癌症中的作用已经引起越来越多的兴趣，并且利用身体自身免疫系统的治疗选择已经被批准上市或目前正在开发中。特别感兴趣的是消除肿瘤通过激活与免疫稳态相关的负调控途径(也称为检查点)有效抑制免疫应答或允许癌症全面避免免疫系统造成的破坏的能力的治疗。到目前为止，两个此类检查点，即细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)已经获得最多关注。CTLA4是T细胞的负调节物，通过与共刺激分子CD28竞争结合共有配体CD80(也称为B7.1)和CD86(也称为B7.2)而起到控制T细胞活化的作用。细胞表面受体PD-1在引发或扩增期间由激活时的T细胞表达，并与两种配体PD-L1和PD-L2中的一种结合。许多类型的细胞可以表达PD-L1，包括肿瘤细胞和免疫细胞。PD-L1或PD-L2与PD-1的结合产生减弱T细胞活性的抑制信号。靶向CTLA-4、PD-1或PD-L1的单克隆抗体可以阻断这种结合并增强针对癌细胞的免疫应答。在免疫肿瘤学领域，FDA于2011年3月25日批准伊匹单抗(Ipilimumab)“用于治疗不可切除或转移性黑素瘤”。EMA于2011年7月13日批准“用于治疗已接受先前治疗的成人的晚期(不可切除或转移性)黑素瘤”，随后于2013年10月31日通过批准用于一线晚期黑素瘤而扩大适应症。2015年，EMA批准了纳武单抗(Nivolumab)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)两种抗PD1抗体用于治疗晚期恶性黑素瘤。帕博利珠单抗的批准主要基于随机II期研究(Keynote-002)和随机III期(Keynote-006)研究的结果。Keynote-002研究是在患有晚期黑素瘤的患者中比较两种剂量水平的帕博利珠单抗与研究人员选择化疗的一项开放性标签的多中心随机2期试验。患者随机接受每3周的帕博利珠单抗2mg/kg、每3周的帕博利珠单抗10mg/kg或研究人员选择化疗。LAG-3，也称为CD233，是T细胞上的免疫检查点受体LAG-3的主要配体是MHC(主要组织相容性复合物)II，与该配体的结合亲和力高于CD4(Huard等人,1995EuropeanJournalofImmunology[欧洲免疫学杂志],25,2718-2721)。MHCII类与LAG-3的结合导致T细胞的细胞增殖、活化和稳态降低，LAG-3还有助于维持CD8+T细胞处于致耐受状态，并且与PD-1一起作用，有助于维持慢性病毒感染期间的CD8耗尽(Workman&Vignali,2003EuropeanJournalofImmunology[欧洲免疫学杂志],33,970-979；Workman等人,2004TheJournalofImmunology[免疫学杂志],172,5450-5455；Blackburn等人,2009NatureImmunology[自然免疫学],10,29-37)。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是催化从特定组蛋白位点处，特别是在启动子区和增强子区移除乙酰基基团的酶，该酶是调节细胞基因转录的必要部分。HDAC还以间接方式通过介导非组蛋白蛋白质(如DNA结合蛋白、转录因子、信号转导子、DNA修复和伴侣蛋白)的乙酰化作用来调节基因表达(VerverisK等人,Biologics:TargetsandTherapy[生物制剂：靶标和疗法]7:47-60,2013；VittD等人,Targetinghistoneacetylation[靶向组蛋白乙酰化].在:RSCDrugDiscoverySeries[RSC药物发现系列]第48期:EpigeneticsforDrugDiscovery[药物发现的表观遗传学].编辑:NessaCarey.TheRoyalSocietyofChemistry[皇家化学学会],2016中)。已经描述了HDAC抑制剂引起生长停滞，随后引起肿瘤细胞分化或凋亡，而正常细胞不受影响。如在由Marks等人(NatureReviewsCancer[癌症自然评论],2001,第1卷,第194-202页)的评论文章中所总结的，HDAC抑制剂在G1和/或G2期引起细胞周期停滞。在几乎所有转化的细胞类型(包括源自血液和上皮肿瘤的细胞系)中，体外记录了生长抑制作用。已经将HDAC抑制剂的细胞生长抑制机制描述为细胞周期抑制剂CDKN1A(p21)表达的特异性诱导。此外，该评论文章总结了通过HDAC抑制剂诱导荷瘤小鼠中的生长停滞。HDAC抑制剂的功效已经在各种癌症类型(如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胃癌、成神经细胞瘤、以及白血病)的动物模型中证明。由HDAC抑制剂治疗许多癌症类型已经在可获得的文献中进行了描述。HDAC抑制对在肿瘤相关过程中起关键作用的许多蛋白质(如HER2/neu、VEGF、raf-1、细胞周期蛋白A和B、Bax、Bad、p53、c-myc、胱天蛋白酶3、p21、以及ERα)的表达具有影响。根据Villar-Garea等人(Int.J.Cancer[国际癌症杂志]:112,171-178(2004))的综述，癌症应被认为是表观遗传以及遗传性疾病，并且使用HDAC抑制剂的主要目标将是恢复通过启动子相关的组蛋白脱乙酰化作用已经转录沉默的那些肿瘤抑制基因的基因表达。Drummond等人(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.[药理学与毒理学年评]2005.45:495-528)综述了癌细胞中的组蛋白和非组蛋白底物的分子机制和结果，这些组蛋白和非组蛋白底物是HDAC的效应物，然而HDAC还促进除了组蛋白以外的若干关键蛋白质的乙酰化作用。根据所述综述，乙酰化作用是负责调节关键细胞内途径的许多蛋白质的关键翻译后修饰，并且这些底物中的许多是组织/发育特异性的(EKLF、GATA-1、ERα、MyoD)、致癌的(c-Myb)、肿瘤抑制性的(p53)、或甚至普遍存在的(TFIIE、TFIIF、TCF、HNF-4)转录因子。那些蛋白质的调整可以导致诱导细胞周期停滞、分化、和凋亡，所有这些都是用于治疗癌症的所期望的机制。Kelly等人(ExpertOpinInvestDrugs[调研药物专家评论],11(12),2002)提供了关于HDAC抑制剂总体上的进一步的综述，以及它们在癌症疗法中的应用。官方USNIH网站http://clinicaltrials.gov列出了(状态：2016年2月)针对用HDAC抑制剂治疗的癌症适应症的545例临床试验，特别是各种形式的白血病(例如，CML、CLL、AML)、骨髓增生异常综合征、包括非霍奇金氏淋巴瘤的淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞肿瘤、一般实体肿瘤、小肠癌、间皮瘤、前列腺癌、乳腺癌(男性和女性)、肺癌(包括非小细胞和小细胞)、神经内分泌肿瘤、恶性上皮肿瘤、胰腺癌、皮肤癌(包括黑素瘤)、多发性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.HDAC抑制剂与LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂组合用于制造用于治疗癌症的药物的用途。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180417 EP 18167719.61.HDAC抑制剂与LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂组合用于制造用于治疗癌症的药物的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，其中该HDAC抑制剂是I类HDAC特异性的。


3.根据权利要求1所述的用途，其中该HDAC抑制剂是通式I的分子



其中
R1、R4和R5独立地是氢、1-4C-烷基、卤素、或1-4C-烷氧基，
R2和R3独立地是氢或1-4C-烷基，
R6是-T1-Q1，其中T1是键或1-4C-亚烷基，
或者Q1被R61和/或R62取代并且是Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4或Ah1，或Q1是未取代的并且是Ha2、Ha3或Ha4，
其中
R61是1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、卤素、完全被氟取代的1-4C-烷氧基或其中超过一半的氢原子被氟原子替代的1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二-1-4C-烷基氨基羰基、单或二-1-4C-烷基氨基磺酰基、-T2-N(R611)R612、-U-T3-N(R613)R614、-T4-Het3或-V-T5-Het4，其中
T2是键或1-4C-亚烷基，
R611是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、或1-4C-烷基磺酰基，
R612是氢或1-4C-烷基，
或R611和R612一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环Het1，其中Het1是吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代、S,S-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪子基，
U是-O-(氧)或-C(O)NH-，
T3是2-4C-亚烷基，
R613是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、或1-4C-烷基磺酰基
R614是氢或1-4C-烷基，
或R613和R614一起并且同时包括它们所结合的氮原子形成杂环Het2，其中
Het2是吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代、S,S-二氧代-硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪子基，
T4是键或1-4C-亚烷基，
Het3是1N-(1-4C-烷基)-哌啶基或1N-(1-4C-烷基)-吡咯烷基，
V是-O-(氧)或-C(O)NH-，
T5是键或1-4C-亚烷基，
Het4是1N-(1-4C-烷基)-哌啶基或1N-(1-4C-烷基)-吡咯烷基，
R62是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
Aa1是由两个芳基基团构成的双芳基自由基，
这些芳基基团独立地选自由苯基和萘基组成的组，并且
通过单键连接在一起，
Hh1是由两个杂芳基基团构成的双杂芳基自由基，
这些杂芳基基团独立地选自由包含一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，并且
这些杂芳基基团通过单键连接在一起，
Ah1是由选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团和选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团构成的芳基杂芳基自由基，由此所述芳基和杂芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ah1通过所述杂芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha1是由选自由包括一个或两个杂原子的单环5-或6-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha1通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha2是由选自由包括一个、两个或三个杂原子的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha2通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha3是由选自由包括三个或四个杂原子的单环5-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha3通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
Ha4是由选自由包括不含杂原子的苯环和一个或两个杂原子的部分饱和的稠合双环9-或10-元杂芳基自由基组成的组的杂芳基基团和选自由苯基和萘基组成的组的芳基基团构成的杂芳基芳基自由基，由此所述杂芳基和芳基基团通过单键连接在一起，并且由此Ha4通过所述芳基部分与母体分子基团键合，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
R7是羟基、或Cyc1，其中Cyc1是式Ia的环系



其中
A和B是C(碳)，
R71和R72独立地是氢、卤素、1-4C-烷基、或1-4C-烷氧基，
M同时包括A和B是环Ar2或环Har2，其中Ar2是苯环，Har2是单环5-或6-元不饱和的杂芳环，该杂芳环包含一个至三个杂原子，这些杂原子中的每一个选自由氮、氧和硫组成的组，
或通式III的分子：



其中：
R0是卤素；
p是0、1、或2；
W是-NHC(O)(C1-C6烷基)或-CH2NH-V；并且
V是-CO2-CH2-(杂芳基)、-C(O)-CH＝CH-(杂芳基)、或任选被1-3个杂芳基基团取代的杂芳基
或其盐或溶剂化物。


4.根据权利要求3所述的用途，其中该HDAC抑制剂是如权利要求3所详述的通式I的分子、或其盐或溶剂化物。


5.根据权利要求1所述的用途，其中该HDAC抑制剂是(E)-N-(2-氨基苯基)-3-(1-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)丙烯酰胺(也称为4SC-202)或其盐或溶剂化物。


6.根据权利要求1所述的用途，其中该HDAC抑制剂是4SC-202甲苯磺酸盐。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中该LAG-3抑制剂选自由以下组成的组在其他特定实施例中，该LAG-3抑制剂选自由以下组成的组：IMP761(伊缪泰普公司(immutep)，前身是普里马生物医药公司(primabiomed))、IMP701(伊缪泰普公司，前身是普里马生物医药公司)、IMP731(伊缪泰普公司，前身是普里马生物医药公司)、Sym022(西福根集团(Symphogen))、YBL-011(Y-生物制剂公司(Y-Biologics))、TJA3(天境生物公司(I-MABBiopharma))、瑞拉利单抗(百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibbCo))、LAG-525(诺华集团(NovartisAG))、REGN-3767(再生元制药(RegeneronPharmaceuticals))、BI-754111(勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheimGmbH))、MK-4280(默克公司(Merck&CoInc))、TSR-033(泰萨罗公司(TesaroInc))、MGD-013(马克罗基因公司(MacroGenicsInc))、AM-0003(阿莫生物科学公司(ARMOBiosciencesInc))、FS-118(F-星生物技术有限公司(F-starBiotechnologyLtd))、XmAb-22841(赞科公司(XencorInc))、以及AVA-017(阿维可他生命科学有限公司(AvactaLifeSciencesLtd))。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中该PD-1抑制剂选自由以下组成的组：匹地利珠单抗(CT-011，治疗科技公司(CureTech))、AMP-224(米迪缪尼有限公司(MedImmune))、AB122(哈尔滨/无锡/阿克思公司(Harbin/Wuxi/Arcus))、AMP-224(米迪缪尼有限公司)、MEDI-5752(米迪缪尼肿瘤学公司(MedimmuneOncologyInc))、PD1-PIK(华山医院(HuashanHospital))、PF-06936308(辉瑞公司(PfizerInc))、RG-7769(罗氏集团(Hoffmann-LaRocheAG))、F-520(山东新时代药业有限公司(ShandongNewTimePharmaceuticalCoLtd))、CABPD-1抗体(百奥特有限公司(BioAtlaLlc))、AK-123(康方生物医药公司(AkesoBiopharmaInc))、MEDI-3387(米迪缪尼有限公司)、MEDI-5771(米迪缪尼有限公司)、4H1128Z-E27(优瑞科生物技术公司(EurekaTherapeuticsInc)；纪念斯隆—凯特琳癌症中心(MemorialSloan-KetteringCancerCenter))、REMD-288(山东丹红制药有限公司(ShandongDanhongPharmaceuticalCoLtd))、SG-001(杭州尚健生物技术有限公司(HangzhouSumgenBiotechnologyCoLtd))、BY-24.3(北京比洋生物技术有限公司(BeijingBeyondBiotechnologyCoLtd)；杭州尚健生物技术有限公司)、CB-201(可瑞森多生物制剂有限公司(CrescendoBiologicsLtd))、IBI-319(阿迪马布有限公司(AdimabLLC)；礼来公司(EliLilly&Co)；信达生物制药公司(InnoventBiologicsInc))、ONCR-177(昂科力斯公司(OncorusInc))、Max-1(再极医药科技有限公司(MaxinovelPharmaceuticalsInc))、CS-4100(深圳微芯生物科技有限公司(ShenzhenChipscreenBiosciencesLtd))、JBI-426(欢腾生物有限公司(JubilantBiosysLtd))、CCC-0701(全药工业株式会社(ZenyakuKogyoCoLtd))、CCX-4503(凯茂森公司(ChemoCentryxInc))、纳武单抗(BMS)、帕博利珠单抗(默克公司(Merck))、BCD-100(拜奥卡德公司(Biocad))、塞普利单抗(再生元制药公司)、信迪利单抗(IBI-308，礼来公司/信达生物制药公司)、JNJ-3283(强生公司(Johnson&a...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·巴茨，F·赫尔曼，
申请(专利权)人：四SC股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE