用于减少附加体病毒的持久性和表达的方法和药物组合物技术

发明专利技术人意外发现，在来自不像肝脏或肠道一样专门用于胆汁盐合成和运输的组织的细胞中，FXR在维持活性病毒附加体方面起决定性作用。特别地，本发明专利技术人表明，FXR激动剂可适用于抑制以附加体和染色体外形式的DNA存在于细胞中的病毒(例如BKV和HIV‑1)的复制。因此，本发明专利技术涉及减少有需要的受试者中附加体病毒的持久性和表达的方法，包括向受试者施用治疗有效量的FXR激动剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于减少附加体病毒的持久性和表达的方法和药物组合物
本专利技术涉及用于减少有需要的受试者的附加体病毒的持久性和减少的方法和药物组合物。
技术介绍
众多DNA病毒的复制中间体在其生命周期中被组织成核染色质样结构，通常称为附加体。例如并且通常，乳多空病毒、猿猴病毒40(SV40)和多瘤病毒的环状基因组以由在核小体中组织的细胞组蛋白组成的微染色体的形式存在。其他病毒，例如α疱疹病毒，例如单纯疱疹病毒1型，和γ疱疹病毒，例如Epstein-Barr病毒和Kaposi肉瘤相关的疱疹病毒的潜伏性基因组维持附加体核染色质的形式。之前的研究发现，经历高活性的抗逆转录病毒治疗(HAART)的患者表现出未整合的附加体HIV-1DNA的水平升高，提示新发感染(BuzónMJ,MassanellaM,LlibreJM,等.HIV-1replicationandimmunedynamicsareaffectedbyraltegravirintensificationofHAART-suppressedsubjects.Nat.Med.2010；16(4):460–465)。还显示某些组织，例如淋巴结和肠相关的淋巴组织，具有升高的附加体病毒DNA水平，表明这些组织是重新复制的潜在位点。因此，对于根除附加体病毒的持久性的方法和药物组合物存在未满足的需求。最近的研究表明，FXR激动剂可能适用于治疗乙肝病毒(HBV)感染(WO2015036442)，并表明HBV复制和改变的肝脏胆汁盐代谢稳态和FXR调节似乎是相互依赖的，这可能有助于HBV感染的持久性。然而，尚未研究FXR在附加体病毒的持久性中的作用。专利技术简述本专利技术涉及用于减少有需要的受试者的附加体病毒的持久性和表达的方法和药物组合物。尤其是，本专利技术通过权利要求限定。专利技术详述专利技术人意外发现，在来自不像肝脏或肠道一样专门用于胆汁盐合成和运输的组织的细胞中，FXR在维持活性病毒附加体方面起决定性作用。特别地，本专利技术人表明，FXR激动剂可适用于抑制以附加体和染色体外形式的DNA存在于细胞中的病毒(例如BKV和HIV-1)的复制。因此，本专利技术的第一个目的涉及减少有需要的受试者中附加体病毒的持久性和表达的方法，包括向受试者施用治疗有效量的FXR激动剂。在一些实施方案中，受试者可以是易感染附加体病毒的人或任何其他动物(例如，鸟类和哺乳动物)(例如家畜，例如猫和狗；牲畜和农场动物，例如马、牛、猪、鸡等)。通常，所述受试者是哺乳动物，包括非灵长类动物(例如，骆驼、驴、斑马、牛、猪、马、山羊、绵羊、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人)。在一些实施方案中，受试者是非人动物。在一些实施方案中，受试者是农场动物或宠物。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是人类婴儿。在一些实施方案中，受试者是人类儿童。在一些实施方案中，受试者是成年人。在一些实施方案中，受试者是老年人。在一些实施方案中，受试者是人类早产儿。如本文所用，术语“附加体病毒”是指需要附加体复制以在受试者中持续存在的病毒。附加体复制意味着病毒能够复制而不整合到宿主的染色体DNA中，并且不会从分裂的宿主细胞中逐渐损失，这也意味着所述病毒以游离方式复制。通过扩展，“附加体病毒”也指至少在其基因组复制和转录的某些步骤中需要存在核染色体外形式的DNA进行复制的病毒。例如，对于逆转录病毒，在感染后，线性双链逆转录病毒DNA(dsDNA)一旦进入宿主细胞就通过逆转录产生。然后逆转录病毒dsDNA作为染色体外DNA被易位到细胞核中，这是一种强制性的复制中间体。在那里，病毒dsDNA可以整合到细胞核染色质中或环化以形成单或双LTR附加体。逆转录病毒携带ori且宿主细胞提供小DNA病毒的同源复制蛋白，其用于环状DNA逆转录病毒基因组的扩增和复制。感染脊椎动物的附加体病毒的实例包括但不限于属于腺病毒科(Adenoviridae)、逆转录病毒科(Retroviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、乳多空病毒科(多瘤病毒科(Polyomaviridae)和乳头瘤病毒科(Papillomaviridae))、细小病毒科(Parvoririnae)的病毒。在一些实施方案中，附加体病毒是腺病毒。如本文所用，术语“腺病毒”具有其在本领域中的一般含义，并且是指腺病毒科的成员，其为中等大小(90-100nm)的无包膜(没有外部脂质双层)病毒，具有含有双链DNA基因组的二十面体核衣壳。特别地，人腺病毒包括A-F亚属及其个体血清型。A-F亚属包括但不限于人腺病毒1、2、3、4、4a、5、6、7、8、9、10、11(Ad11A和Ad11P)、12、13、14、15、16、17、18、19、19a、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、34a、35、35p、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48和91型。在一些实施方案中，附加体病毒是疱疹病毒。如本文所用，术语“疱疹病毒”具有其在本领域中的一般含义，并且是指疱疹病毒科的成员，该科的名称源自希腊语单词herpein(“爬行(tocreep)”)，是指这组病毒典型的潜伏性的反复感染。疱疹病毒的实例包括但不限于伊洛病毒属(Iltovirus)；长鼻动物病毒属(Proboscivirus)；巨细胞病毒属(Cytomegalovirus)；马立克病毒属(Mardivirus)；细长病毒属(Rhadinovirus)；玛卡病毒属(Macavirus)；玫瑰疹病毒属(Roseolovirus)；单纯疱疹病毒属(Simplexvirus)；盾板病毒属(Scutavirus)；水痘病毒属(Varicellovirus)；马疱疹病毒属(Percavirus)；淋巴隐病毒属(Lymphocryptovirus)；鼠巨细胞病毒属(Muromegalovirus)。特别地，本专利技术的方法特别适用于根除单纯疱疹病毒-1(HSV-1)、单纯疱疹病毒-2(HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、淋巴细胞病毒、巨细胞病毒(CMV)、玫瑰病毒、疱疹淋巴细胞病毒和卡波西氏肉瘤相关的疱疹病毒的持久性。在一些实施方案中，附加体病毒是乳头瘤病毒。如本文所用，术语“乳头瘤病毒”涉及来自乳头瘤病毒科病毒的DNA病毒，其感染哺乳动物的皮肤和粘膜。对于人PV(HPV)，已经描述了超过110种HPV基因型(deVilliers,E.M.,C.Fauquet,T.R.Broker,H.U.Bernard,andH.zurHausen.2004.Classificationofpapillomaviruses.Virology324:17-27)。已知大约50种HPV基因型感染粘膜。这些粘膜基因型根据其与癌症的流行病学关联分为三个不同的组：“低风险”人乳头瘤病毒(LR-HPV)、“高风险”人乳头瘤病毒(HR-HPV)和“推定的高风险”人乳头瘤病毒(pHR-HPV)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于减少有需要的受试者的附加体病毒的持久性和表达的方法，包括向受试者施用治疗有效量的FXR激动剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170330 EP 17305375.21.用于减少有需要的受试者的附加体病毒的持久性和表达的方法，包括向受试者施用治疗有效量的FXR激动剂。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人或非人动物。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述受试者是家畜如猫和狗；牲畜和农场动物如马、牛、猪和鸡。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述附加体病毒选自属于腺病毒科、逆转录病毒科、疱疹病毒科、乳多空病毒科、多瘤病毒科、乳头瘤病毒科和细小病毒科的病毒。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述附加体病毒是腺病毒、疱疹病毒、乳头瘤病毒、多瘤病毒、细小病毒或逆转录病毒。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述附加...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·洛特奥，P·安德烈，
申请(专利权)人：国家医疗保健研究所，国家科学研究中心，克劳德伯纳德里昂第一大学，里昂高等师范学院，
类型：发明
国别省市：法国;FR