用于治疗和预防病毒感染的3‑取代的5‑氨基‑6H‑噻唑并[4,5‑d]嘧啶‑2,7‑二酮化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物及其前药或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体，其中R1、R2和R3如本文所述，并且涉及包含所述化合物的组合物和使用该化合物作为TLR7激动剂来治疗和预防病毒感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及具有Toll-样受体激动活性的新的3-取代的5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮化合物及其前药、它们的制备方法、包含它们的药物组合物及其作为药物的用途。专利
本专利技术涉及式(I)和(Ia)的化合物，及其前药式(II)和(IIa)，其中R1-R6如下所述，或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体。Toll-样受体(TLR)识别广泛的保守的病原体相关分子模式(PAMP)。它们在传感侵入病原体和随后启动先天性免疫应答方面起重要作用。人体中存在10种已知的TLR家族成员，它们是I型跨膜蛋白，以富含亮氨酸的胞外结构域和包含保守的Toll/白细胞介素(IL)-1受体(TIR)结构域的胞质尾区为特征。在该家族中，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于内体内。TLR7可以通过结合特异性小分子配体(即TLR7激动剂)或其天然配体(即单链RNA、ssRNA)被活化。在ssRNA结合TLR7后，认为二聚化形式的该受体发生结构改变，导致随后衔接蛋白质募集在其胞质结构域处，包括髓样分化初级应答基因88(MyD88)。在通过MyD88途径启动受体信号传导级联后，胞质转录因子例如干扰素调节因子7(IRF-7)和核因子κB(NF-κB)被激活。这些转录因子随后转位至核并且启动各种基因的转录，例如IFN-α和其它抗病毒细胞因子基因。TLR7主要在浆细胞样细胞上表达并且还在B-细胞上表达。改变的免疫细胞应答性可能与慢性病毒感染过程中天然免疫应答的下降有关。激动剂诱导的TLR7活化由此可能代表用于治疗慢性病毒感染的新方法(D.J Connolly和L.AJ O’Neill,Current Opinion in Pharmacology 2012,12：510-518,P.A.Roethle等人,J.Med.Chem.2013,56,7324-7333)。目前慢性HBV感染的疗法基于两种不同类型的药物：传统的抗病毒核苷(酸)类似物和更近期的聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)。口服核苷(酸)类似物通过抑制HBV复制起作用。这是终生的治疗过程，在此期间，药物耐受性经常发生。作为另一种选择，聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)已被用于在有限的治疗期间内治疗一些慢性感染的HBV患者。尽管已在至少一小部分的HBV患者中实现了HBeAg的血清转化，但是不良反应使得它难以耐受。值得注意的是，以HBsAg血清转化定义的功能性治愈在目前的这两种疗法中均极为罕见。因此，迫切需求新一代的治疗选择以功能性治愈HBV患者。使用口服TLR7激动剂治疗代表了一种富有前景的解决方案，以提供更高的效能和更好的耐受性。聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)目前用于治疗慢性HBV并且是潜在需要终生使用抗病毒核苷(酸)类似物治疗的可替代选择。在一小组慢性HBV患者中，PEG-IFN-α疗法可以在有限的治疗过程后诱导对病毒的持续性免疫控制。然而，使用干扰素疗法实现血清转化的HBV患者的百分比较低(对于HBeAg-阳性患者最高为27％)，且该治疗通常耐受性差。此外，功能性治愈(定义为HBsAg消失和血清转化)在使用PEG-IFN-α和核苷(酸)治疗时也是极不常见的。由于这些局限性，对于治疗和诱导慢性HBV功能性治愈的改良的治疗选择存在迫切需求。使用口服的小分子TLR7激动剂进行治疗是一种富有前景的方法，其具有提供更高的效能和耐受性的潜能(T.Asselah等人,Clin Liver Dis 2007,11,839-849)。实际上，几种经鉴定的TLR7激动剂已经被考虑用于治疗目的。迄今为止，咪喹莫德(ALDARATM)是美国FDA批准的用于治疗人乳头瘤病毒导致的皮肤损伤的TLR7激动剂。已经对TLR7/8双重激动剂瑞喹莫德(R-848)和TLR7激动剂852A分别用于治疗人生殖器疱疹和化疗顽固性转移性黑素瘤进行了评估。ANA773是一种口服的前药TLR7激动剂，研发它是为了治疗患有慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染和慢性乙型肝炎感染的患者。GS-9620是一种口服有效的TLR7激动剂。Ib期研究证实，使用GS-9620治疗是安全的、良好耐受的并且可在患有慢性乙型肝炎的患者中导致剂量依赖性ISG15mRNA诱导(E.J.Gane等人,Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis(11月1-5日,Washington,D.C.)2013,摘要946)。因此，对于研发有效和安全的TLR7激动剂作为新的HBV治疗方法以提供更多的治疗方案或替代现存的部分有效的治疗手段存在非常迫切的临床需求。专利技术概述本专利技术提供了一系列新的具有Toll-样受体激动活性的3-取代的5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮化合物及其前药。本专利技术还提供了这类化合物通过活化Toll-样受体、例如TLR7受体来诱导SEAP水平增加的生物活性、在人肝细胞的存在下将前药代谢转化成母体化合物，以及这类化合物和包含这些化合物及其前药的药物组合物在治疗或预防感染性疾病如HBV或HCV中的治疗或预防用途。本专利技术还提供了具有优良活性的化合物。此外，式(I)和(Ia)的化合物还显示出良好的溶解性和PK特性。本专利技术涉及式(I)和(Ia)的新化合物，其中R1是羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷基-S-、叠氮基、氰基、C2-6烯基、C1-6烷基磺酰基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基羰基-NH-或杂环氨基；R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、苄基和噻吩基；R3是氢或C1-6烷基羰基；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体；条件是不包括5-氨基-7-羟基-3-[3-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮；乙酸[2-(5-氨基-7-羟基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基]酯；乙酸[4-乙酰氧基-5-(5-氨基-7-羟基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-2-基]甲酯及其非对映异构体。本专利技术还涉及式(II)和(IIa)的前药，其中R4是羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷基-S-、叠氮基、氰基、C2-6烯基、C1-6烷基磺酰基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基羰基-NH-或杂环氨基；R5是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、苄基和噻吩基；R6是氢或C1-6烷基羰基；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体；条件是不包括5-氨基-3-[3-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮；乙酸[2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基]酯；乙酸[4-乙酰氧基-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-2-基]甲酯及其非对映异构体。本专利技术还涉及它们的制备方法、基于本专利技术化合物的药物及其生产方法和式(I)或(Ia)的化合物或其前药式(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物，其中R1是羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基羰基‑O‑、C1‑6烷基‑S‑、叠氮基、氰基、C2‑6烯基、C1‑6烷基磺酰基‑NH‑、(C1‑6烷基)2N‑、C1‑6烷基羰基‑NH‑或杂环氨基；R2是氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、苄基和噻吩基；R3是氢或C1‑6烷基羰基；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体；条件是不包括5‑氨基‑7‑羟基‑3‑[3‑羟基‑5‑(羟基甲基)四氢呋喃‑2‑基]噻唑并[4,5‑d]嘧啶‑2‑酮；乙酸[2‑(5‑氨基‑7‑羟基‑2‑氧代‑噻唑并[4,5‑d]嘧啶‑3‑基)‑5‑(羟基甲基)四氢呋喃‑3‑基]酯；乙酸[4‑乙酰氧基‑5‑(5‑氨基‑7‑羟基‑2‑氧代‑噻唑并[4,5‑d]嘧啶‑3‑基)四氢呋喃‑2‑基]甲酯及其非对映异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.08 CN PCT/CN2014/093224;2015.08.14 CN PCT/1.式(I)的化合物，其中R1是羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷基-S-、叠氮基、氰基、C2-6烯基、C1-6烷基磺酰基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基羰基-NH-或杂环氨基；R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、苄基和噻吩基；R3是氢或C1-6烷基羰基；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体；条件是不包括5-氨基-7-羟基-3-[3-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮；乙酸[2-(5-氨基-7-羟基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基]酯；乙酸[4-乙酰氧基-5-(5-氨基-7-羟基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-2-基]甲酯及其非对映异构体。2.权利要求1的化合物，其中R1是羟基、甲基、丙基、氟异丙基、乙酰氧基、甲硫基、叠氮基、氰基、烯丙基、2-甲基烯丙基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基；R2是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环戊基、乙烯基、烯丙基、苄基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基甲基或噻吩基；R3是氢、乙酰基或异丁酰基；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体。3.权利要求1或2的具有式(Ia)的化合物，其中R1是羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷基-S-、叠氮基、氰基、C2-6烯基、C1-6烷基磺酰基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基羰基-NH-或杂环氨基；R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、苄基或噻吩基；R3是氢或C1-6烷基羰基；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体；条件是不包括5-氨基-7-羟基-3-[3-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮；乙酸[2-(5-氨基-7-羟基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基]酯；乙酸[4-乙酰氧基-5-(5-氨基-7-羟基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-2-基]甲酯及其非对映异构体。4.权利要求3的化合物，其中R1是羟基、甲基、丙基、氟异丙基、乙酰氧基、甲硫基、叠氮基、氰基、烯丙基、2-甲基烯丙基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基；R2是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环戊基、乙烯基、烯丙基、苄基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基甲基或噻吩基；R3是氢、乙酰基或异丁酰基；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体。5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1是羟基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷基-S-、叠氮基或C2-6烯基；R2是C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、苄基和噻吩基；R3是氢或C1-6烷基羰基；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体。6.权利要求5的化合物，其中R1是羟基、甲基、丙基、乙酰氧基、甲硫基、叠氮基或烯丙基；R2是甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环戊基、乙烯基、烯丙基、苄基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基甲基或噻吩基；R3是氢、乙酰基或异丁酰基；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体。7.权利要求5或6的化合物，其中R1是羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-S-、叠氮基或C2-6烯基。8.权利要求5-7任一项的化合物，其中R1是羟基、甲基、正-丙基、甲硫基、叠氮基或烯丙基。9.权利要求5-8任一项的化合物，其中R2是C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6炔基或C2-6烯基。10.权利要求5-9任一项的化合物，其中R2是甲基、乙基、正-丙基、环丙基、乙烯基、乙炔基或1-丙炔基。11.权利要求5-10任一项的化合物，其中R3是氢或C1-6烷基羰基。12.权利要求5-11任一项的化合物，其中R3是氢或异丁酰基。13.权利要求5-12任一项的化合物，其中R1是羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-S-、叠氮基或C2-6烯基；R2是C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6炔基或C2-6烯基；R3是氢或C1-6烷基羰基；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体。14.权利要求5-13任一项的化合物，其中R1是羟基、甲基、丙基、甲硫基、叠氮基或烯丙基；R2是甲基、乙基、丙基、环丙基、乙烯基、乙炔基或1-丙炔基；R3是氢或异丁酰基；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体。15.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1是卤代C1-6烷基、C1-6烷基-S-、氰基、C2-6烯基、C1-6烷基磺酰基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基羰基-NH-或杂环氨基；R2是氢；R3是氢；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体。16.权利要求15的化合物，其中R1是氟异丙基、甲硫基、氰基、2-甲基烯丙基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基；R2是氢；R3是氢；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体。17.权利要求15或16的化合物，其中R1是C1-6烷基-S-或杂环氨基。18.权利要求15-17任一项的化合物，其中R1是甲硫基或吡咯烷基。19.权利要求1-18任一项的化合物，选自：5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-(1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；乙酸[(2R,3R,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(1-羟基丙基)四氢呋喃-3-基]酯；乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-(1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-(1-羟基丁-3-烯基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-(1-羟基戊基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-(1-羟基丁基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-5-[环戊基(羟基)甲基]-3-羟基-四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-(1-羟基-2-苯基-乙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-(1-羟基-3-甲基-丁基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-5-[环丙基(羟基)甲基]-3-羟基-四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；乙酸[[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-环丙基-甲基]酯；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-(1-羟基丙-2-炔基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-(1-羟基丁-2-炔基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-[羟基(2-噻吩基)甲基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-(1-羟基-2-甲氧基-乙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-5-(1-羟基丙基)-3-甲硫基-四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-叠氮基-5-(1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-(1-羟基烯丙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-((2R,3R,5S)-3-叠氮基-5-((S)-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7(3H,6H)-二酮；3-[(2R,3R,5S)-3-烯丙基-5-(1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基]-5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-丙基-四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-5-[(1R)-1-羟基丙基]-3-丙基-四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-甲基-四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-羟基丁-2-炔基]-3-甲基-四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-5-[(S)-环丙基(羟基)甲基]-3-甲基-四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-3-甲基-四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-5-(羟基甲基)-3-吡咯烷-1-基-四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；N-[(2R,3R,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基]甲磺酰胺；N-[(2R,3R,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基]乙酰胺；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-5-(羟基甲基)-3-吗啉代-四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-5-(羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈冬冬，冯松，高璐，李超，王宝霞，王利莎，贠红英，郑秀芳，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH