一种噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备方法及其应用，属于医药企业药物质量研究、质量控制和安全性研究，它公开了步骤：在四氢呋喃水溶液中，氨基乙醛缩二甲醇在碱催化作用下与(Z)‑2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑2‑乙酰氧亚氨基乙酸‑2‑巯基苯并噻唑硫酯反应，然后水解，调酸沉淀、过滤，水洗、干燥得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚。本发明专利技术通过简单的合成操作得到噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚，可应用在头孢地尼原料药和制剂的质量控制。

Preparation method and application of acetyl thiazole lauroyl glycine acetal oxime ether two

The invention relates to a preparation method and application of a thiazole lauroyl glycine acetyl acetaldehyde oxime ether two, which belongs to the pharmaceutical companies pharmaceutical quality research, quality control and safety studies, it discloses steps in tetrahydrofuran aqueous solution, aminoacetaldehyde two methanol in alkali catalysis and (Z) 2 (2 aminothiazole 4 base) 2 acetoxy imino acetic acid 2 mercaptobenzothiazole thioester reaction, then hydrolysis, acid precipitation, filtration, washing and drying to obtain acetyl thiazole lauroyl glycine acetaldehyde oxime ether two. The acetyl thiazole lauroyl glycine oxime ether acetal two synthesized by simple operation, can be used in the quality of raw material and preparation of cefdinir in control.

【技术实现步骤摘要】
一种噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备方法及其应用
本专利技术属于医药
，涉及一种噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备方法及其应用。技术背景药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中存在的杂质息息相关，所以杂质研究是药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点，涉及定性研究及定量研究，贯穿于药学研究的全过程。杂质的来源包括工艺杂质(合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。杂质对照品是药物杂质研究的重要关键，但大多数药物的杂质并没有对照品提供，即杂质对照品的获得已经成为大多数药物杂质研究的瓶颈。头孢地尼是日本藤泽药品工业株式会社生产的一种抗生素，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌活性，并对大部分β-内酰胺酶稳定，所以许多耐青霉素和头孢菌素的微生物对本品敏感。但是，与大多数头孢类抗生素一样，头孢地尼在酸、碱、高温光照等条件下，会产生一系列降解杂质。美国药典usp39版中收载的头孢地尼杂质(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羟基乙基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺，可通过高温、酸碱破坏头孢地尼观察到(HPLC法)，但是破坏后的产物较多，难以通过简单方法纯化获得纯品。1995年，日本的YoshihikoOkamoto课题组报道了在pH6.0，温度37℃条件下破坏头孢地尼制备(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羟基乙基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺的方法，但是此方法操作非常麻烦，需要经过多次冻干和制备液相纯化，且收率非常低，1g头孢地尼原料仅能得6mg的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羟基乙基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺，同时由于(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羟基乙基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺自身的结构特性，难以采用常规手段长时间保存。故我们提供了一种操作简单，条件温和的一种噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备方法，得到的噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚质量稳定，易于长期储存，并且可以很容易通过酸性水解方式得到(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羟基乙基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺，应用于头孢地尼原料以及制剂的质量控制研究。噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2，2-羟基乙基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简单、条件温和，可达克级规模制备头孢地尼杂质衍生物的一种噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的方法。本专利技术所述的噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备步骤如下：控制温度为-5℃～20℃，向反应瓶中加入氨基乙醛缩二甲醇1.5g～2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑硫酯7.9g～15.7g，40ml～100ml四氢呋喃，5ml～40ml水，搅拌30min，滴加碱1.6g～6.08g，反应3h～12h后，经TLC检测氨基乙醛缩二甲醇反应完全，减压除去大部分四氢呋喃，然后加入20ml～60ml水，60ml二氯甲烷，搅拌10min，分相萃取，水相用二氯甲烷洗涤三次后，水解，调酸沉淀，过滤，水洗滤饼，然后于45℃真空干燥6h，即得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚。以上本专利技术最佳方案为：控制温度为10℃，向反应瓶中加入氨基乙醛缩二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑硫酯10.5g，100ml四氢呋喃，20ml水，搅拌30min，滴加碱1.6g～6.08g，反应7h后，经TLC检测氨基乙醛缩二甲醇反应完全，减压除去大部分四氢呋喃，然后加入30ml水，60ml二氯甲烷，搅拌10min，分相萃取，水相用二氯甲烷洗涤三次后，水解，调酸沉淀，过滤，水洗滤饼，然后用于45℃真空干燥6h，即得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚。本专利技术所述步骤中，氨基乙醛缩二甲醇与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑硫酯、碱的摩尔比为1：1.0～2.0：1.1～3.0。以上本专利技术所述四氢呋喃与水的比例为20：1～1：1。本专利技术所述步骤中，碱为三乙胺、二乙胺、二异丙胺。本专利技术的优势在于：提供了一种操作简单，条件温和，成本低廉的头孢地尼杂质衍生物噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备方法，所得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚纯度高，可作为杂质对照品应用于头孢地尼原料药及制剂的质量控制研究。与外购对照品相比，具有非常大的成本优势。附图说明附图1：噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的MS图；附图2：噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的1HNMR谱；附图3：噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的13CNMR谱。具体实施方式本专利技术制备的头孢地尼杂质衍生物噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚，经质谱(MS)、核磁(NMR)检测，确证其结构为本专利技术头孢地尼杂质衍生物噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚。MS、NMR的谱图详见附图1-附图3。实施例1噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备控制温度为-5～0℃，向反应瓶中加入氨基乙醛缩二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑硫酯7.9g，70ml四氢呋喃，5ml水，搅拌30min后，滴加2.2g三乙胺，反应5h后，经TLC检测氨基乙醛缩二甲醇反应完全。减压除去大部分四氢呋喃，然后加入60ml水，60ml二氯甲烷，搅拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗涤三次后，水解，调酸沉淀，过滤，水洗滤饼，然后于45℃真空干燥6h即得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚。经HPLC检测纯度为99.1％。实施例2噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备控制温度为-5～0℃，向反应瓶中加入氨基乙醛缩二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑硫酯15.7g，100ml四氢呋喃，5ml水，搅拌30min后，滴加1.6g二乙胺，反应7h后，经TLC检测氨基乙醛缩二甲醇反应完全。减压除去大部分四氢呋喃，然后加入60ml水，60ml二氯甲烷，搅拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗涤三次后，水解，调酸沉淀，过滤，水洗滤饼，然后于45℃真空干燥6h即得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚。经HPLC检测纯度为98.7％。实施例3噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备控制温度为15～20℃，向反应瓶中加入氨基乙醛缩二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑硫酯9.2g，70ml四氢呋喃，10ml水，搅拌30min后，滴加6.0g三乙胺，反应3h后，经TLC检测氨基乙醛缩二甲醇反应完全。减压除去大部分四氢呋喃，然后加入30ml水，60ml二氯甲烷，搅拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗涤三次后，水解，调酸沉淀，过滤，水洗滤饼，然后于45℃真空干燥6h即得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚。经HPLC检测纯度为97.7％。实施例4噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备控制温度为-5～0℃，向反应瓶中加入氨基乙醛缩二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备方法，其特征是：控制温度为‑5℃～20℃，向反应瓶中加入氨基乙醛缩二甲醇1.5g～2.1g，(Z)‑2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑2‑乙酰氧亚氨基乙酸‑2‑巯基苯并噻唑硫酯7.9g～15.7g，40ml～100ml四氢呋喃，5ml～40ml水，搅拌30min，滴加碱1.6g～6.08g，反应3h～12h后，经TLC检测氨基乙醛缩二甲醇反应完全，减压除去大部分四氢呋喃，然后加入20ml～60ml水，60ml二氯甲烷，搅拌10min，分相萃取，水相用二氯甲烷洗涤三次后，水解，调酸沉淀，过滤，水洗滤饼，然后于45℃真空干燥6h，即得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚。

【技术特征摘要】
1.一种噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备方法，其特征是：控制温度为-5℃～20℃，向反应瓶中加入氨基乙醛缩二甲醇1.5g～2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑硫酯7.9g～15.7g，40ml～100ml四氢呋喃，5ml～40ml水，搅拌30min，滴加碱1.6g～6.08g，反应3h～12h后，经TLC检测氨基乙醛缩二甲醇反应完全，减压除去大部分四氢呋喃，然后加入20ml～60ml水，60ml二氯甲烷，搅拌10min，分相萃取，水相用二氯甲烷洗涤三次后，水解，调酸沉淀，过滤，水洗滤饼，然后于45℃真空干燥6h，即得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚。2.根据权利要求1所述的一种噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备方法，其特征是：控制温度为10℃，向反应瓶中加入氨基乙醛缩二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑硫酯10.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭胜连，贾永兵，文青，周从鹰，朱宝莹，
申请(专利权)人：广州白云山天心制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44