3,6‑二芳基‑[1,2,4]三氮唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种3,6‑二芳基‑[1,2,4]三氮唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。所述化合物的结构通式如下：其取代基定义如权利要求书和说明书所述。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，是导致人类死亡的主要原因之一。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前世界医药研究的热点方向。Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，由于其水溶性差，现已制成前药CA-4磷酸酯盐(CA-4-P),并以进入三期临床试验研究阶段。以CA-4为先导化合物进行抗肿瘤活性研究目前已经有大量报道，但是大多数合成的新化合物存在活性不够突出或毒性较大或合成比较困难等缺点。五元杂环并六元杂环类化合物作为CA-4类似物已有文献报道，具有代表性的化合物结构如下所示。(相关报道参见：Lu Y.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2009,52,1701；Chen J.J.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2010,53,7414；Xiao M.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2013,56,3318；Romagnoli R.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,5144；Lu Y.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2014,57,7355；Hwang D.J.,et al.ACS Medicinal Chemistry Letter,2015,6,993.)本文涉及的3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物作为抗肿瘤活性化合物的研究目前尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计、合成具有良好的肿瘤细胞增殖活性的CA-4的结构类似物，即以[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪为中间连接片段的CA-4类似物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。本专利技术的目标产物可用结构通式式I来表示：本专利技术优选涉及定义如下的通式I的化合物：其中，通式I中，R1-R3独立地为C1-C6烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基硫基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、卤素、硝基；或者，R1为氢，R6为C1-C6烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2-R4同时为C1-C6烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C6烷氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为C1-C6烷氧基另外两个为氢。本专利技术优选涉及定义如下的通式I的化合物：其中，通式I中，R1-R3独立地为C1-C6烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基硫基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、卤素、硝基；或者，R1为氢，R6为C1-C6烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2-R4同时为C1-C4烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C4烷氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为C1-C4烷氧基另外两个为氢。本专利技术优选涉及定义如下的通式I的化合物：其中，通式I中，R1-R3独立地为C1-C4烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基硫基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、氟、氯、溴、碘、硝基；或者，R1为氢，R6为C1-C4烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2-R4同时为C1-C4烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C4烷氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为C1-C4烷氧基另外两个为氢。本专利技术优选涉及定义如下的通式I的化合物：其中，通式I中，R1-R3独立地为C1-C3烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷基氧基、C1-C3烷基硫基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、氟、氯、溴、碘、硝基；或者，R1为氢，R6为C1-C3烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、氟，R2-R4同时为C1-C3烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C3烷氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为C1-C3烷氧基另外两个为氢。本专利技术优选涉及定义如下的通式I的化合物：其中，通式I中，R1-R3独立地为C1-C3烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、三氟甲基、甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、苄氧基、氨基、氟、氯、溴、硝基；或者，R1为氢，R6为甲氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、氟，R2-R4同时为甲氧基、或者相邻的两个取代基为甲氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为甲氧基另外两个为氢。本专利技术的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。本专利技术优选的部分化合物结构如下：化合物13-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物23-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物33-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物43-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物53-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲硫基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物63-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物73-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3,4-二氟苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的3,6‑二芳基‑[1,2,4]三氮唑并[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其盐和水合物：其中，R1‑R3独立地为C1‑C6烷氧基，R4‑R6各自独立地为氢、卤素取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷基、羟基、C1‑C6烷基氧基、C1‑C6烷基硫基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、C1‑C6烷基氨基、二C1‑C6烷基氨基、氟、氯、溴、碘、硝基；或者，R1为氢，R6为C1‑C6烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2‑R4同时为C1‑C6烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1‑C6烷氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为‑OCH2O‑从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为‑OCH2CH2O‑从而构成六元环、或者其中一个取代基为C1‑C6烷氧基另外两个为氢。

【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ的3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪类化合物及其盐和水合物：其中，R1-R3独立地为C1-C6烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基硫基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、氟、氯、溴、碘、硝基；或者，R1为氢，R6为C1-C6烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2-R4同时为C1-C6烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C6烷氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为C1-C6烷氧基另外两个为氢。2.根据权利要求1所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：其中，R1-R3为独立地为C1-C6烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基硫基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、卤素、硝基；或者，R1为氢，R6为C1-C6烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2-R4同时为C1-C4烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C4烷氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为C1-C4烷氧基另外两个为氢。3.根据权利要求1或2所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：其中，R1-R3独立地为C1-C4烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基硫基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、卤素、硝基；或者，R1为氢，R6为C1-C4烷氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、卤素，R2-R4同时为C1-C4烷氧基、或者相邻的两个取代基为C1-C4烷氧基另外一个为氢、或 者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为C1-C4烷氧基另外两个为氢。4.根据权利要求1-3任何一项所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：其中，R1-R3独立地为C1-C3烷氧基，R4-R6各自独立地为氢、三氟甲基、甲基、羟基、甲氧基、甲硫基、苄氧基、氨基、氟、氯、溴、硝基；或者，R1为氢，R6为甲氧基，R5为苄氧基、羟基、氨基、氟，R2-R4同时为甲氧基、或者相邻的两个取代基为甲氧基另外一个为氢、或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环、或者相邻的两个取代基为-OCH2CH2O-从而构成六元环、或者其中一个取代基为甲氧基另外两个为氢。5.根据权利要求1-4任何一项所述的化合物选自：化合物13-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物23-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物33-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物43-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物53-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-甲硫基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物63-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物73-(2,3,4-三甲氧基苯基)-6-(3,4-二氟苯基)-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪化合物83-(2,3,4-三甲氧基苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张为革，徐启乐，吴英良，孙茂林，左代英，王月婷，沈继伟，包凯，关奇，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21