［１，２，４］噻二嗪１，１－二氧化合物制造技术

本发明专利技术涉及［１，２，４］噻二嗪１，１－二氧化合物以及适用于治疗丙型肝炎病毒感染的包含该化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及噻二嗪1，1_ 二氧化合物以及适用于治疗丙型肝炎病毒感染的包含该化合物的药物组合物。
技术介绍
丙型肝炎是全世界面临的重大健康问题。世界卫生组织估计有一亿七千万人是丙型肝炎病毒(HCV)的长期携带者，其中单在美国就有四百万携带者。在美国，HCV感染占慢性肝病的40%，HCV疾病是肝移植的最常见原因。HCV感染导致慢性感染，受感染的人约 70%将发展成为肝慢性组织学改变(慢性肝炎)，有10-40%发生肝硬化的危险性，估计有 4%发生肝细胞癌的终生危险。⑶C估计，在美国每年有35，000 HCV感染的新病例，约一万人的死亡归因于HCV疾病。现有的护理标准是聚乙二醇化的干扰素(pegylated interferon)/利巴韦林 (ribavirin)组合，费用约为10，000美元/年。这些药物的剂量问题和副作用难以对付， 使它们在几乎一半的确诊患者中不能应用。聚乙二醇化的干扰素治疗伴有危险的流感样症状、过敏、注意力不能集中、自杀倾向以及白细胞减少。利巴韦林伴有溶血性贫血和新生儿缺陷。对该标准疗法的总体应答较低，约1/3的患者没有应答。在那些有应答的人之中， 很大一部分在完成6-12个月的治疗之后6个月内复发。因此，对于进行治疗的所有患者， 长期应答率只有约50%。由于目前的抗-HCV药物疗法的应答率相当低，并具有显著的副作用，以及慢性HCV感染的长期不良影响，使得人们一直需要一种改进的治疗方法。治疗RNA 病毒疾病如HCV的抗病毒药物很少，并且如上所述经常伴有多种不良作用。许多近年来的出版物描述了适用于治疗丙型肝炎病毒感染的NS5B抑制剂。参见例如，美国专利申请公开US 2008/0031852(描述了 哒嗪酮化合物)；美国专利申请公开US 2006/0189602(公开一些哒嗪酮)；美国专利申请公开US 2006/0252785 (公开了选定的杂环族化合物)；以及国际公开WO 03/059356，W002/0984M和WO 01/85172(分别描述了特定类别的取代的噻二嗪)。虽然在有些情况下，有可以减轻疾病症状的药物，但能有效抑制存在的病毒复制的药物很少。RNA病毒疾病，包括但不限于丙型肝炎病毒的慢性感染，其重要性和其流行性以及当前可用的抗病毒药物的有限的数量和有效性，造成对治疗这些疾病的新药物的迫切和持续的需求。
技术实现思路
本专利技术描述新颖的噻二嗪1，1_二氧化合物及其药学上可接受的盐，它们可用于在需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染，包括给予患者服用治疗或预防有效量的噻二嗪1，1_ 二氧化合物。在总体方面，本专利技术涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、互变异构体或立体异构体，权利要求1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是-NR3S(0) 2R4，R3和R4独立地是H、C「C6 烷基或C3-C8环烷基。3 .如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于q是1，R2选自以下5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于R2选自以下6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于R2选自以下7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于q为0，R2选自以下8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于R2是9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R6和R7是H。10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R8、R9、R1Q、R11、R12、R13、R14和R15独立地选自以下11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15是H。12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于A是II(a)，R8和R10或R8和R11或R9和 R10或R9和R11可以与它们相连的原子一起形成3-元环烷基环。13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于Z是-(CR12R13)n-,η为2，R12和R13可以与它们相连的原子一起形成3-元环烷基环。14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R18、R19、R2°和R21独立地是^C1-C6烷基、 C3-C8环烷基,C1-C6亚烷基(芳基)，或者，R18和R19或R2°和R21可以与它们相连的原子一起形成3-元至6-元螺环烷基环。15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R18、R19、R20和R21独立地选自以下16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于R18、R19、R20和R21独立地选自以下17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R18、R19、R20和R21独立地选自以下18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R2°和R2或R21和R2结合形成4-元至6-元的杂环基环。19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R22是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基。20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于R22是21.选自以下的化合物(1R，2S，7R，8S) -N- {3- i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并 噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；(外消旋-顺)-N-{3-吡啶-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-噻吩并噻二嗪-7-基甲基}_甲磺酰胺；N- {3- i^一碳-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并噻二嗪 _7_ 基甲基}_甲磺酰胺；外消旋-N-{3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；N-{3-辛-7-烯-7-基]-1， 1- 二氧代-1，4- 二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪-7-基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N-{3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并 噻二嗪_7_基甲基}-甲磺酰胺；外消旋-N- {3--1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-噻吩并本文档来自技高网...

【技术保护点】
硝基，－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６烷基胺）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６二烷基胺）、－Ｃ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６烷基）、－Ｃ（Ｏ）２－（Ｃ３－Ｃ８环烷基）、－Ｃ（Ｏ）２－（芳基）、－Ｃ（Ｏ）２－（杂环基）、－Ｃ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６亚烷基）芳基、－Ｃ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６亚烷基）杂环基、－Ｃ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６亚烷基）环烷基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６烷基）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ８环烷基）、－Ｃ（Ｏ）（芳基）、－Ｃ（Ｏ）（杂环基）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６亚烷基）芳基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６亚烷基）杂环基和－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６亚烷基）环烷基，其中，每个上述任选的取代基可进一步被１－５个选自以下的取代基所取代：氨基、氰基、卤素、羟基、硝基，Ｃ１－Ｃ６烷基胺、Ｃ１－Ｃ６二烷基胺、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、Ｃ１－Ｃ６烯基和Ｃ１－Ｃ６羟烷基，其中每个烷基可任选地被一个或多个卤素取代基所取代。１．式Ｉ的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：其中，环Ｂ是Ａ是Ｒ１是Ｈ、卤素、羟基、－ＣＨＲ３－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｃ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ４）＝ＣＨＲ３－、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４或－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５，其中，Ｒ３、Ｒ４和Ｒ５独立地是Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ８环烷基、Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６烷基）、芳基或杂环基，或者，Ｒ３和Ｒ４或Ｒ４和Ｒ５与它们相连的原子一起形成５－或６元杂环基环，Ｒ２是Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ８环烷基、－Ｃ１－Ｃ６亚烷基（Ｃ３－Ｃ８环烷基）、－Ｃ１－Ｃ６亚烷基（芳基）、－Ｃ１－Ｃ６亚烷基（杂环基）、芳基或杂环基或－ＮＲ１６Ｒ１７，其中，Ｒ１６和Ｒ１７独立地是Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ８环烷基或Ｃ２－Ｃ６烯基，Ｚ是－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－或Ｏ，ｎ是１、２或３，Ｙ是－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍ－，ｍ是２，３或４，ｑ是０或１，前提是，当ｑ为０时，则Ｒ２是－ＮＲ１６Ｒ１７，环Ｂ是苯基，Ａ不是ＩＩ（ｃ）、ＩＩ（ｄ）或ＩＩ（ｅ），Ｒ６和Ｒ７独立地是Ｈ或Ｃ１－Ｃ６烷基，Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４和Ｒ１５独立地是Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷基、羟基或卤素，或者，当Ａ是ＩＩ（ａ）时，Ｒ８和Ｒ１０或Ｒ８和Ｒ１１或Ｒ９和Ｒ１０或Ｒ９和Ｒ１１可以与它们相连的原子一起形成３－元至６－元环烷基环，或者，当Ｚ是－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－，ｎ为１时，Ｒ１２和Ｒ１３可以与它们相连的原子一起形成３－元至６－元螺环，或者，当Ｚ是－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－，ｎ为２时，Ｒ１２和Ｒ１３可以与它们相连的原子一起形成３－元至６－元环烷基环，Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０和Ｒ２１独立地是Ｈ、卤素、氰基、羟基、Ｃ１－Ｃ６羟烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、氨基、Ｃ１－Ｃ６烷基胺、Ｃ１－Ｃ６二烷基胺、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ８环烷基、Ｃ１－Ｃ６亚烷基（环烷基）、Ｃ２－Ｃ６烯基，Ｃ２－Ｃ６炔基、芳基、Ｃ１－Ｃ６亚烷基（芳基）、杂环基或Ｃ１－Ｃ６亚烷基（杂环基），或者，Ｒ１８和Ｒ１９或Ｒ２０和Ｒ２１可以与它们相连的原子一起形成３－元至６－元螺环烷基环，或者，Ｒ２０和Ｒ２或Ｒ２１和Ｒ２可以与它们相连的原子一起形成４－元至６－元杂环基环，Ｒ２２是Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ８环烷基、芳基或杂环基。其中，在Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１和Ｒ２２中的上述烷基、亚烷基、芳基、环烷基或杂环基部分各自任选地独立地被１－３个选自以下的取代基取代：烷基胺，氨基，芳基、环烷基、杂环基，Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６卤代烷基、Ｃ１－Ｃ６羟烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基、Ｃ１－Ｃ６烷基胺、Ｃ１－Ｃ６二烷基胺、Ｃ２－Ｃ６烯基或Ｃ２－Ｃ６炔基，其中各个基团可间隔有一个或多个杂原子，羧基，氰基，卤素，羟基，酮，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·卢布山姆，
申请(专利权)人：安那迪斯药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US