本发明专利技术提供一类如式（I）所示的新型的3‑取代‑7‑芳甲酰基螺[1,2,4‑三唑[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪‑6,3’‑吲哚]‑2’‑酮衍生物，式（I）中，取代基R1是H、C1‑6的烷基或芳基；R2是H、F、Cl、Br、C1‑6的烷基、烷氧基、羟基、腈基、羧基或磺酸基。本发明专利技术的3‑取代‑7‑芳甲酰基螺[1,2,4‑三唑[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪‑6,3’‑吲哚]‑2’‑酮衍生物对肿瘤细胞具有一定的抑制活性，并且其合成方法简单，材料易得。可用于制作抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新药物化合物，具体的说，涉及一种3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用。
技术介绍
癌症是目前严重威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性和毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的生要方向之一。Isatin (2,3-吲哚醌)一种吲哚类化合物，系来自于海洋生物龙虾并维持其生存所必需的一种天然海洋抗生素。现已证实传统中药当归芦荟丸中起主要作用的青黛, 其抗肿瘤的有效成分就是一种Isatin衍生物靛玉红，该化合物对慢性粒细胞白血病(CML)具有明显的抑制作用[Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 276(1), 379- 84]，也是我国独创Ⅰ类抗癌新药。研究发现Isatin衍生物具有抑制细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)、Stat3和促进肿瘤血管生成的血管内皮生长因子受体(VEGFR)的作用, 具有广泛的抗肿瘤特异性。该类衍生物可以通过结合在一些重要细胞周期调节子的ATP结合位点上，对实验性实体瘤发挥抑制作用，它们也可以通过直接抑制人上皮癌细胞Src 激酶,从而抑制转录因子Stat3 磷酸化,使两种Stat3 靶标基因(抗凋亡蛋白Mcl-1 及生存蛋白)表达下降,从而诱导凋亡发生。但由于靛玉红水溶性差,且胃肠道副作用明显,因此,其临床应用明显受到限制。因此以Isatin为先导化合物，进行结构修饰，寻找新型、安全、高效的抗肿瘤药物已成为该领域国内外科学家们研究的重要课题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物。本专利技术的目的也在于提供一种3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的制备方法。本专利技术的目的也在于提供上述3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现的：一种3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物，其化学结构式如式I所示：式（I）中，取代基R1是H、C1-6的烷基或芳基；R2是H、F、Cl、Br、C1-6的烷基、烷氧基、羟基、腈基、羧基或磺酸基。上述3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的制备方法，反应通式为：具体步骤如下：(1) 将吲哚-2,3-二酮1与5-取代-4-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑2溶于无水甲醇，加入对甲苯磺酸，在55-65℃回流4-5小时，冷却沉淀，过滤得席夫碱3-((5-取代-3-巯基-4H-1,2,4-三唑-4-基）亚氨基）吲哚-2-酮3. (2) 将上述席夫碱3-((5-取代-3-巯基-4H-1,2,4-三唑-4-基）亚氨基）吲哚-2-酮3和2-溴取代苯乙酮溶于无水甲醇，加入三乙胺，在60-65℃回流1-2小时，冷却沉淀，过滤收集固体，四氢呋喃和甲醇混溶液重结晶既得3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物。本专利技术的有益效果：通过实验证明，本专利技术的3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物对肿瘤细胞具有良好抑制活性。可用于制备抑制肿瘤细胞的药物。并且合成方法简单，材料易得，为解决抗肿瘤药物提供了一种新的开发途径。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，现给出制备3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的实施例，本专利技术包括但不好限于此制备方法。实施例1：3-乙基-7-(4-甲氧苯甲酰基)-螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮（Ia）的合成。将吲哚二酮1(2 mmol)和5-乙基-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑2（2.2 mmol）溶于5 mL甲醇中，加入对甲苯磺酸（0.04 mmol），于65℃回流，TCL跟踪反应进程，反应结束后冷却至室温，有大量靛红色固体析出。过滤，滤渣用乙醇洗涤2-3次，烘干得中间产物3-((5-乙基-3-巯基-4H-1,2,4-三唑-4-基）亚氨基）吲哚-2-酮靛红色席夫碱固体3称取上述得到的中间产物3-((5-乙基-3-巯基-4H-1,2,4-三唑-4-基）亚氨基）吲哚-2-酮（1 mmol）放入反应瓶中，用5 mL甲醇溶解，逐滴加入三乙胺(0.1 mmol)，室温搅拌10 min后，加入2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(0.11 mmol)，65℃回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，有大量白色固体析出。过滤，四氢呋喃/甲醇重结晶得白色固体3-乙基-7-(4-甲氧苯甲酰基)-螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮，其化学结构式如式（Ia）所示，产率：87% 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 10.86 (s, 1H ), 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 1.07 (s, 3H);13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 192.15, 172.23, 164.27, 154.76, 142.38, 140.25, 131.17, 130.29, 127.17, 126.76, 123.94, 121.67, 114.44, 110.19, 59.86, 55.75, 42.10, 17.22, 11.14; ESI MS m/z: 421 (M+H)+. 实施例2：3-乙基-7-苯甲酰基-螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮（Ib）的合成。本实施例的制备方法除用2-溴-苯乙酮代替2-溴-4’-甲氧基苯乙酮外，其余同实施例1，最后得棕黄色晶体3-乙基-7-苯甲酰基-螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮，其化学结构式如式（Ib）所示，产率：82% 。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 2.6本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3‑取代‑7‑芳甲酰基螺[1,2,4‑三唑[3,4‑b][1,3,4]噻二嗪‑6,3’‑吲哚]‑2’‑酮衍生物，其化学结构式如式I所示：式（I）中，取代基R1是H、C1‑6的烷基或芳基；R2是H、F、Cl、Br、C1‑6的烷基、烷氧基、羟基、腈基、羧基或磺酸基。
【技术特征摘要】
1.一种3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物，其化学结构式如式I所示：式（I）中，取代基R1是H、C1-6的烷基或芳基；R2是H、F、Cl、Br、C1-6的烷基、烷氧基、羟基、腈基、羧基或磺酸基。2.一种3-取代-7-芳甲酰基螺[1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1) 将5-取代-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑与2,3-吲哚二酮溶于反应溶剂中，在加热回流条件下反应，反应完成后，冷却析出固体，过滤得中间产物3-((3-巯基-5-取代-4H-1,2,4-三唑-4-基）亚氨基）吲哚-2-酮； (2) 将上述中间产物3-((3-巯基-5-取代-4H-1,2,4-三唑-4-基）亚氨基）吲哚-2-酮与2-溴取代苯乙酮溶于反应溶剂中，加热回流，反应完成后，冷却沉淀，过滤收集固体，重结晶得3-取代-7-芳甲酰基...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢文林，张慧霖，余秋艳，吴乙强，梅期宏，骆春香，
申请(专利权)人：湖南科技大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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