2-（4-噻唑啉酮-2-亚氨基）噻唑-5-羧酸酯及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及化学结构式Ⅰ和Ⅱ所示的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯：

2- (4-, thiazole, -2-, imino) thiazole -5- carboxylic acid ester, preparation method and application thereof

The present invention relates to 2- (4-, -2-, imino) thiazole -5- carboxylic acid esters shown in the chemical structural formula I and ii:

【技术实现步骤摘要】
2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯及其制备方法与应用
本专利技术涉及一类新化合物的制备与应用，具体是2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯的制备及其在作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
技术介绍
噻唑羧酸及其酯类化合物具有广泛的生物医药活性，如抗菌、抗癌、抗病毒、治疗高尿酸症等[US20130338201；US20140275189；CN104418822；Chin.Chem.Lett.,2015,26(10):1315-1318]；近年来，噻唑羧酸及其酯在抗病毒、抗流感领域得到一些应用。刘瑜等[J.Enzym.Inhib.Med.Chem.,2011,26(4):506-513]描述了一类噻唑乙酸及其酯，筛选发现该类化合物A对流感病毒神经氨酸酶具有一定的抑制活性；刘瑜等[Bioorg.Med.Chem.,2011,19(7):2342-2348]描述了噻唑烷类化合物的制备，其中化合物B具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性；袁静等[中国新药杂志,2010,9:801-804]描述了一类氨基噻唑类衍生物，其中化合物C对感染流感病毒的小鼠具有一定的死亡保护作用；Kessler等[WO2010128163]描述了化合物D的制备，D对不同流感病毒株和RSV病毒均有一定的抑制作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯:其中，R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、三氟甲基；Y1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧基、C1～C2烷氧羰基、羟基、C1～C2烷氧基；Y2、Y4选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、氟、氯、溴、碘、氨基或硝基；Y3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧基、C1～C2烷氧羰基、羟基、C1～C2烷氧基、氨基、乙酰氨基或硝基。本专利技术的目的在于提供的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：其中，R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、三氟甲基；Y1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧基、C1～C2烷氧羰基、羟基、C1～C2烷氧基；Y2、Y4选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、氟、氯、溴、碘、氨基或硝基；Y3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧基、C1～C2烷氧羰基、羟基、C1～C2烷氧基、氨基、乙酰氨基或硝基。本专利技术的目的在于提供化学结构式Ⅱ所示的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯：其中，R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、三氟甲基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基、苯基或取代苯基。本专利技术的目的在于提供II所示的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：其中，R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、三氟甲基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基、苯基或取代苯基；X选自：氯、溴、碘。本专利技术的目的在于提供的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯选自下列化合物：4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯、4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸叔丁酯、4-异丙基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯、4-丙基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯、4-三氟甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-(5-甲基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-(5-丁基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-(5-苯基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-(5-亚苄基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(2-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(2-羧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-甲基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-甲氧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-氨基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-氟亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-氯亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(4-羧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(4-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(4-甲氧羰基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(4-乙酰氨基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(4-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(2-羟基-3-甲氧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(2,4-二羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯或4-甲基-2-[5-(2-羟基-3,5-二硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯。本专利技术的目的在于提供2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性，在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。本专利技术与现有技术相比具有如下优点：本专利技术的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性。具体实施方式以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。实施例14-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯的制备50mmol2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸甲酯、100mmol无水碳酸钾、100mL二氯甲烷，常温搅拌30min，滴加8.0mL氯乙酰氯，常温反应4.0h。反应液倒入冰水，二氯甲烷萃取，依次饱和食盐水洗、饱和碳酸钠溶液洗、水洗，无水硫酸钠干燥，本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学结构式Ⅰ所示的2‑(4‑噻唑啉酮‑2‑亚氨基)噻唑‑5‑羧酸酯:

【技术特征摘要】
1.化学结构式Ⅰ所示的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯:其中，R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、三氟甲基；Y1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧基、C1～C2烷氧羰基、羟基、C1～C2烷氧基；Y2、Y4选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、氟、氯、溴、碘、氨基或硝基；Y3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧基、C1～C2烷氧羰基、羟基、C1～C2烷氧基、氨基、乙酰氨基或硝基。2.化学结构式II所示的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯：其中，R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、三氟甲基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基、苯基或C1～C2烷基取代的苯基。3.权利要求1所述的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯优选下列化合物：4-甲基-2-(5-苯基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-(5-亚苄基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(2-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(2-羧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-甲基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-甲氧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-氨基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-氟亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-氯亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(4-羧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(4-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡艾希，肖梦武，叶姣，张蒙，刘艾林，连雯雯，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43