2‑(4‑氧代噻唑啉‑2‑亚氨基)噻唑‑4‑乙酸衍生物的制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了结构式Ⅰ和Ⅱ所示的2‑(4‑氧代噻唑啉‑2‑亚氨基)噻唑‑4‑乙酸衍生物及其药学上可接受的盐，其制备方法和药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。

【技术实现步骤摘要】
2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法与应用
本专利技术涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物、其制备方法及其在作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
技术介绍
Makam等[Eur.J.Med.Chem.,2013.69:564-576，Eur.J.Pharm.Sci.,2014.52:138-145]报道了化合物A及其类拟物具有良好的抗结核分枝杆菌作用和抗疟疾作用；Grozav等[Int.J.Mol.Sci.,2014.15(12):22059-22072]也描述了化合物B及其类拟物，发现其对两种癌细胞(MDA-MB231和HeLa)具有明显抗增殖活性；Ignat等[Arch.Pharm.Chem.LifeSci.,2012.345(7):574-583]发现含噻吩嗪基的噻唑腙(C)对结肠癌和肝癌细胞具有抗增殖活性；刘瑜等[J.Enzym.Inhib.Med.Chem.,2011,26(4):506-513]描述了噻唑乙酸乙酯类化合物D对流感病毒神经氨酸酶具有一定的抑制活性。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一类2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示的2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物：其中，R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；Y1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基；Y2、Y4选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基或氨基；Y3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基，羟基、甲氧基、乙氧基或羧基。本专利技术技术方案的第一方面还提供了结构式Ⅱ所示的2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物：其中，R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基。进一步的，优选的化合物选自：2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸乙酯、5-甲基-2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3-硝基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(4-甲氧基-3-羟基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(4-羟基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3-甲氧基-2-羟基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、5-甲基-2-[2-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3-氨基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯或2-[2-(4-羧基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯。本专利技术技术方案的第二方面是提供了第一方面所述结构式I所示的2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：其中，R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；Y1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基；Y2、Y4选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基或氨基；Y3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基，羟基、甲氧基、乙氧基或羧基；X选自：氯、溴或碘。本专利技术技术方案的第二方面是提供了第一方面所述结构式Ⅱ所示的2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：其中，R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X、X1、X2选自：氯、溴或碘。本专利技术技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本专利技术的2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1％～95％重量百分比。本专利技术化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本专利技术化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本专利技术化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本专利技术化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本专利技术化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本专利技术化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类化学结构式Ⅰ所示的2‑(4‑氧代噻唑啉‑2‑亚氨基)噻唑‑4‑乙酸衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；Y1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基；Y2、Y4选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基或氨基；Y3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基，羟基、甲氧基、乙氧基或羧基。

【技术特征摘要】
1.一类化学结构式Ⅰ所示的2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；Y1选自：氢或羟基；Y2选自：氢、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基或氨基；Y3选自：氢、羟基、甲氧基或乙氧基；Y4选自：氢。2.一类化学结构式Ⅱ所示的2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基。3.一类2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的衍生物选自：5-甲基-2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3-硝基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡艾希，张蒙，肖梦武，叶姣，刘艾林，连雯雯，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43